在醫學基礎研究和臨床之間架起一座橋梁
——訪暨南大學生物醫學轉化研究院院長尹芝南

文/張曉

2021年11月24日，《自然》雜志在線發表了暨南大學尹芝南教授團隊的一項研究成果：首次發現白細胞介素-27可以直接靶向作用于脂肪細胞，通過將脂肪組織中的脂質轉變為熱量消耗掉。這項發現隨即得到了學術界的高度肯定，入選2021年全球十九大藥物靶點，也是國內唯一一個新藥靶點。

尹芝南教授是免疫學方面的學者，目前擔任暨南大學生物醫學轉化研究院院長，他在《自然》等知名期刊上發表學術論文140余篇，連續7年上榜愛思唯爾高被引作者。同時，他還是一位熱心科普的B站UP主（網絡視頻博主），他愛用比喻來解釋醫學術語，使高深的醫學研究變得通俗易懂、妙趣橫生，他的科普視頻常引得百萬人關注。

“國內的平臺和機會在美國是不敢想的”

尹芝南1984年畢業于湖北醫科大學，1988年獲得上海第二醫科大學（現上海交通大學醫學院）免疫學碩士學位。1992年年底，尹芝南赴意大利國家腫瘤中心進修，“當時意大利一個教會設有一個獎學金，支持亞洲的青年去西歐學習，我有幸獲得了這個獎學金，從事腫瘤細胞轉移擴散的免疫機制研究”。

一個偶然的機會，尹芝南認識了免疫學家Av.Mitchson，“他是一位知名專家，在全球培養了很多知名的免疫學學者。1994年，我轉至Av.Mitchson任職的德國風濕病中心（屬于德國柏林自由大學）攻讀博士學位，研究T細胞的分化、功能和作用機制。”三年之后，他以優異的成績獲得博士學位，其博士論文獲得柏林自由大學“優秀論文獎”。

1997年，尹芝南赴耶魯大學Joseph Craft實驗室進行博士后研究。課題中的偶然發現讓尹芝南進入了γδT細胞研究領域，這是T細胞的一個種類。“γδT細胞沒有排斥反應的特性，我一直想知道它從哪兒來、能干什么、對疾病有什么影響。”從此，尹芝南一直專注研究γδT細胞及其在腫瘤免疫中的作用，這成為他的一個重要研究方向。

從1997年到2006年，在耶魯大學的十年里，尹芝南從博士后晉升為助理教授和副教授，先后承擔了美國國立衛生研究院（NIH）多項基金項目，于2006年獲得耶魯大學內科系科研成就獎。這在學術界堪稱傲人的成就。但是，在這樣的學術成就面前，尹芝南選擇了回國。

，暨南大學生物醫學轉化研究院院長，教育部“長江學者”特聘教授，高層次海外留學歸國創業人才。擔任廣東省免疫學會理事長，中國細胞生物學會免疫細胞分會理事長，中國免疫學會常務理事等社會職務。

“饒子和院士當時擔任南開大學校長，他提出南開大學所有學院都要全球公開招聘，這在當時引起了很大的轟動。”尹芝南說。最初他只是想回國了解一下國內是怎么招聘院長的，結果和饒院士見面一聊，就立即決定回國了。

吸引他的是國內的事業機會和做轉化醫學的理想。“繼續在耶魯，我可以看到未來十年、二十年仍然是申請基金、做基礎研究，一年能申請到兩個RO1（類似國內的面上課題）就很不錯了，不太可能有機會做轉化醫學。而國內的平臺和機會在美國是不敢想的。”

2007年，尹芝南回國擔任南開大學生命科學學院院長。

創立生物醫學轉化研究院

2021年11月25日，暨南大學與廣東暨德康民生物科技有限責任公司，就尹芝南教授團隊的科研成果“同種異體Vγ9Vδ2-T細胞免疫療法”簽署成果轉讓協議

在南開大學5年任期屆滿后，尹芝南加入了暨南大學，著手創建生物醫學轉化研究院。“南開大學生命科學學院給了我很好的平臺，但我真正想做的還是轉化醫學。”轉化醫學，這是他回國的初心與使命。

那到底什么是轉化醫學呢？尹芝南解釋說，實際上它就是三句話，一是把臨床的困惑作為基礎研究的課題，二是將基礎研究的成果轉化為臨床服務，三是推廣先進的診療方法。“實際上，我就是想在醫學基礎研究和臨床之間架起一座橋梁。”

尹芝南介紹說，對于成立轉化研究院來說，暨南大學擁有一個巨大的優勢，它既有生命科學院，又有基礎醫學院、藥學院，還有附屬醫院。“暨南大學不僅給予經費投入，還給了靈活的機制來創辦研究院。為了讓研究院盡快運轉起來，我甚至沒有和學校要編制。”籌備一年后，2014年6月，暨大生物醫學轉化研究院正式成立，成為全國首個基礎醫學轉化試點單位。

作為醫學轉化研究院，與臨床醫生的對接是發揮作用的關鍵。建院之初，研究院就與暨南大學附屬華僑醫院合作，開展以臨床課題為主的轉化醫學研究。“轉化醫學研究的課題很多來自臨床的困惑，所以我們和多家醫院聯合開展研究。我們的研究人員與臨床醫生討論確定科學問題，并結合臨床標本和動物模型共同開展研究，然后將研究成果轉化為臨床診療服務。”

基于這樣的科研合作模式，研究院開展了代謝綜合征、孕期高血壓綜合征、腫瘤免疫細胞療法等研究。

打造一個開放共享的平臺

走進暨南大學生物醫學轉化研究院，其通透開闊的大通間格局讓人眼前一亮。

尹芝南介紹說，當年確定研究院所屬使用區域后，他做的第一件事便是將房間一間間打通，改造成大通間。與實驗室空間一樣開放的還有各種儀器。“我們這里24小時開放，流式分析細胞儀、細胞能量代謝分析儀、激光掃描共聚焦顯微鏡……一應貴重儀器全面對外開放。”

這個開放共享的理念來自耶魯。“耶魯大學都是大空間，所有的公共儀器設備都是開放的，沒有哪個實驗室貼上名字說這是你的，只能說哪個區域是你目前最常用的。現在我們研究院這個平臺是全校開放程度最高的一個平臺。”

目前，研究院設立國際免疫學中心、抗體工程中心、腫瘤中心等多個研究中心。在“高等學校學科創新引智計劃”（簡稱“111計劃”）的支持下，生物醫學轉化研究院從海外引進了多位高端專家，專門從事轉化醫學研究。耶魯大學Richard Flavel院士和美國加州大學圣地亞哥分校Michael Karin院士分別受聘為免疫學中心和腫瘤中心的主任；美國加州大學舊金山分校James D. Marks院士受聘為抗體工程中心主任。

在“111計劃”的支持下，研究院每年組織30多場學術講座，召開免疫與健康的研討會，派遣年輕研究人員去國外進修。“我們的研究人員在國外進修期間能三年在《自然》發兩篇論文。疫情之前可以互訪交流，疫情暴發以來，我們就改為請耶魯大學錄制視頻課程。”他總結說，“111計劃”就要是支持學科平臺，“我們的做法是經費集中管理，圍繞免疫學去做”。

建立免疫系統參數模型

從2015年開始，尹芝南教授作了很多關于免疫力的公益講座。他說：“作為免疫科學工作者，我覺得我應該回答老百姓的問題，什么是免疫力？怎么測免疫力？測免疫力能做什么？”

他形象地將免疫力比作國家的防御體系：“免疫力的三大功能就好比我們國家的三大部隊：免疫防御像解放軍部隊，清除外來的病原微生物；免疫監視像警察隊伍，清除衰老細胞；免疫自穩像紀檢部隊，負責核查解放軍部隊和警察隊伍的執行過度。”

最近幾年，尹芝南一直在做免疫功能評估，也就是測量免疫力水平。“隨著年齡的增長，我們身體的免疫力會發生改變，習慣、情緒、壓力都會對免疫力有影響。我們希望能建立不同年齡人群的免疫功能參數，給大家一個參考的免疫力標準。”

而尹芝南創辦的廣州普銳生物科技有限公司的主要工作就是精準檢測分析人群免疫力與年齡的關系。2021年采集了二十幾萬人份的樣本，經過數據篩查，結合人工智能技術，已初步建立了“中國人群免疫力年齡模型”。這可能是全球最大的一個免疫系統參數數據庫，對此他深感自豪。尹芝南還是金力院士牽頭發起的人類表型組計劃的委員。

研發異體γδT細胞療法

γδT細胞是一種免疫細胞，隨著研究的深入，尹芝南發現乙肝病人隨著病情的加重，γδT細胞會減少，這個現象引發了他的思考——γδT細胞治療對乙肝可能有作用。

來到廣州之后，尹芝南得到了廣州市健康醫療協同創新重大專項的支持，繼續開展研究。“我的計劃是用異體γδT細胞，也就是來自健康人的細胞作用于腫瘤病人，而不是用病人自己的細胞。”但是當時，國內外沒有人做過類似的嘗試。“我遇到的最大的難題，就是沒有醫院愿意開展這個新的嘗試。”幾經輾轉，一家民營腫瘤醫院給予了支持。“2017年3月17日，我們給第一個病人——一位來自中東的晚期患者，進行治療。沒想到安全性特別好，效果也不錯，患者睡眠得到改善，食欲也提高了。”這是國際上首次應用健康人γδT細胞對惡性腫瘤進行治療的臨床觀察。隨后，尹芝南團隊對140多例腫瘤患者進行了治療。

2018年，尹芝南在法國召開的第八屆國際γδT細胞年會上報告了這項研究。“幾乎在整個領域都引起了很大的反響，我們這個小小的臨床實驗改變大家對γδT細胞的認知，現在各家公司都改為用異體細胞，因為知道是安全的。”尹芝南說。因為這項研究的成功，尹芝南被推選為第九屆國際γδT細胞年會大會主席。

尹芝南介紹說，與近年來發展較快的免疫檢查點療法(如PD-1)、嵌合抗原受體技術(CAR-T細胞)相比，異體γδT細胞療法在腫瘤治療效果、安全性以及價格等方面都有明顯優勢。“它直接來自人體，無需基因工程改造，無明顯的副作用，可以顯著延長晚期肝癌和肺癌患者的生存時間。”相比CAR-T細胞，γδT細胞還有一個明顯優勢，沒有脫靶效應。“CAR-T細胞就相當于在細胞表面裝一個導航儀以更精準找到靶點，如果車開快了導航儀容易掉下來，但γδT細胞不存在這種問題。”

2021年11月25日，暨南大學與廣東暨德康民生物科技有限責任公司簽署協議，轉讓了尹芝南團隊的科研成果“同種異體Vγ9Vδ2-T細胞免疫療法”。目前，基于此療法研發了細胞藥物，正在進行新藥申報，預計3—5年能夠上市。

尹芝南表示，這項成果的順利轉讓，得益于科技部開展的關于賦予科研人員職務科技成果所有權或長期使用權的試點工作。“根據科技部的試點方案，暨南大學成為試點單位。按照學校的政策，這項成果15%歸學校，85%歸科研團隊。經過價值評估后，企業只需要支付15%給學校，這個成果就一次性轉給了公司，而團隊以85%的價值入股企業。這樣企業就不需要支付費用給團隊，可以降低企業的成本，而且研究團隊還可以和企業一起承擔風險，日后可以一起享受收益。這真的是一項非常好的政策。”

發現燃燒脂肪的新靶點

尹芝南關于白細胞介素-27（簡稱IL-27）的最新發現也同樣令人振奮，為肥胖及其相關代謝性疾病的治療提供了新的靶點和潛力藥物。

“除了發現這個靶點和肥胖等有關，更重要的創新之處在于證實了IL-27從單純作用于免疫細胞到還可以作用于組織細胞。這打開了一扇新的門，啟發科研人員思考：除了作用于脂肪細胞，IL-27對其他細胞是否能夠發揮作用，在更多疾病領域有所作為。”

這項成果是整個團隊歷時7年的發現。

來到暨南大學后，尹芝南了解到暨南大學附屬華僑醫院的減肥手術領域在國際上很有影響力，有大量肥胖病人的樣本。“我們從大量樣本里篩選出IL-27，于是意識到IL-27可能與肥胖存在關聯，于是我們構建了基因工程小鼠做研究，結果發現表型非常明顯。”由于擔心動物的表型可能受到飼養環境的影響，他還請耶魯大學的團隊重復試驗，以驗證結果。“特別感謝整個研究團隊，感謝‘111計劃’的支持，感謝耶魯大學的團隊。”

不僅學術界對這個成果給出了高度的肯定，投資人的熱情更是超出了尹芝南的想象。“我曾發表過百余篇科研成果文章，還沒有一篇像這篇引起如此大的反響。我甚至反過來勸投資人要謹慎，從新發現到藥品的路是很長的。”

很快，尹芝南團隊與天使投資人一起成立了廣東暨安特博生物科技有限公司，專門開發針對IL-27靶點的創新藥物。

“IL-27確實可以用來減肥，但減肥只是一個結果，實際上發揮作用的關鍵環節是改善胰島素耐受。我們知道糖尿病的根本原因是胰島素耐受了、不敏感了，而IL-27可以改善胰島素耐受。”基于這一點，尹芝南認為IL-27的適應癥可能很寬，比如心血管疾病，需要做的就是在安全性的基礎上擴大它的適應癥，造福更多患者。

尹芝南認為過去的成績已經過去了，他更期待實驗室在關于衰老、抑郁癥等幾個研究方向上能有突破，期待幾個成果盡快成為產品，期待在B站和更多年輕學生交流和分享醫學知識。