甘油三酯-葡萄糖指數對糖尿病視網膜病變的預測價值

王 靜，張海芳，李春慧

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是2型糖尿病患者的主要微血管并發癥，并且是勞動人群致盲的主要原因之一[1]，嚴重影響了患者的生活質量[2]。近來相關研究表明，視網膜和全身脂代謝異常可能是DR發生及發展的一個重要的危險因素[3-4]，其中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病的發病基礎，也可導致血糖及血脂代謝紊亂，進而對人體的組織器官產生進一步的損傷[5]。有研究發現，IR是導致DR的重要因素，也是判斷DR嚴重程度的一項重要指標[6-7]。測量IR的金標準是通過高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術，但由于其復雜的過程和高昂的成本，在臨床中應用較少[8]。甘油三酯-葡萄糖指數(triglyceride glucose，TyG)是甘油三酯與空腹血糖的乘積，是一種簡單、經濟、可重復性好、可靠的胰島素抵抗指標[9]，與2型糖尿病的進展及并發癥密切相關[10-12]。一項橫斷面調查發現TyG指數的升高與DR發生有關[13]，另一項對國人住院人群的巢式病例對照研究表明TyG指數與DR的發生有關，與增殖性DR顯著相關[14]。以往研究的主要是住院人群，存在血糖控制不佳，病史較長的特點，其研究結果對一般的2型糖尿病人群缺乏普適性。本研究是首例針對體檢人群2型糖尿病患者的DR及TyG指數的相關研究，并為后期的縱向隊列研究提供基礎和依據。

1對象和方法

1.1對象隨機抽取2021-03/11在華東療養院健康體檢的2型糖尿病患者1 235例，入選標準：(1)均為2型糖尿病患者，符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標準[15]；(2)DR的診斷均符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》中的診斷標準[16]；(3)自愿同意參加本研究。排除標準：眼底模糊不清；眼部手術史；資料不全者；重要精神或軀體疾病(腦梗塞、心肌梗塞、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤、嚴重器官功能障礙、精神障礙等)>3a等病例。最后共納入1 061例2型糖尿病患者(圖1)。由兩位眼科醫生依據眼底照片進行評估，判斷是否有糖尿病特征性的微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、新生血管形成、玻璃體積血等癥狀。對免散瞳眼底攝片圖像較差或懷疑DR者，則散瞳行周邊視網膜檢查及高分辨血流光相干斷層掃描儀檢查，以明確診斷。分為無DR組及DR組,其中無DR組786例，DR組275例。本研究經華東療養院醫學倫理委員會審核通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法收集資料：每名受試者在入院后進行標準化評估，包括人體測量和臨床指標：年齡、性別、身高、體質量、體質量指數(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、糖尿病病程。以調查問卷的方式來了解吸煙史、飲酒史、日常運動頻率及飲食特點。吸煙被定義為既往有吸煙史或當前吸煙，飲酒被定義為既往有飲酒史或當前飲酒。運動頻率分為經常(每周有氧運動天數≥3d，時長≥45min)、偶爾(每周有氧運動天數1～2d，時長≥30min)，從不(每周有氧運動天數≤1d，時長≤30min)；飲食特點分為葷素均衡、葷食為主、素食為主。眼底圖像采集均應用眼底照相機(NW4000，Toyko，Topcon)。血流光相干斷層掃描采用儀器CIRRUS HD-OCT 5000(Carl Zeiss

Meditec AG, Jena, Germany)。實驗室檢查：采集所有研究對象清晨空腹靜脈血4～5mL,分離血清后采用貝克曼AU5400自動生化分析儀檢測空腹血糖、甘油三酯、血尿酸、肌酐、糖化血紅蛋白。BMI是用體質量(公斤)除以身高(米)平方(kg/m2)計算；腰臀比為腰圍(米)/臀圍(米)。三次估計血壓并記錄平均值。入院第2d早晨禁食8～10h后采集靜脈血標本,采用靜脈血檢測糖化血紅蛋白、空腹血糖、尿酸、肌酐、甘油三酯。TyG指數采用Ln[空腹葡萄糖(mg/dL)×空腹甘油三酯(mg/dL)÷2]計算。

2結果

2.1一般情況納入的病例中，DR組有275例，無DR組有786例。兩組年齡、性別、吸煙、病程、血壓、BMI、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、TyG指數等比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，DR組TyG指數為7.53(4.93, 11.93)，高于無DR組，見表1。

表1 糖尿病患者中DR組和無DR組一般情況對比

2.2DR的單因素Logistic回歸分析年齡、性別、吸煙、病程、收縮壓、舒張壓、BMI、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、TyG指數均為DR的危險因素，見表2。

表2 DR的單因素Logistic回歸分析

2.3DR的多因素Logistic回歸分析模型1：調整了性別和年齡，TyG指數Q3組相對于Q1組患DR的OR值為1.95(95%CI1.21～3.07)，P=0.006，TyG指數Q4組相對于Q1組患DR的OR值為4.53(95%CI2.92～7.09)，P<0.001。模型2：調整年齡、性別、糖化血紅蛋白，結果顯示TyG指數Q4組相對于Q1組患DR的OR值為2.52(95%CI1.62～4.15)，P<0.001。模型3：調整年齡、性別、糖化血紅蛋白、吸煙史、病程、收縮壓、舒張壓、BMI、血尿酸，結果顯示TyG指數Q4組相對于Q1組患DR的OR值為2.57(95%CI1.56～4.05)，P<0.001。所有模型趨勢性P值均<0.001，見表3。

表3 多因素Logistic回歸模型

2.4TyG指數在DR中的預測價值由于TyG指數是DR的危險因素，因此本研究將其作為DR的預測指標，并與血糖及HbA1c做對比。ROC曲線顯示血糖的最佳臨界值是8.38，靈敏度為72.01%，特異度為54.91%，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.6697(95%CI0.6315～0.7080)；糖化血紅蛋白的最佳臨界值是7.35，靈敏度為62.96%，特異度為67.04%，AUC為0.6864(95%CI0.6484～0.7243)；甘油三酯的最佳臨界值是1.905，靈敏度為81.42%，特異度為44%，AUC為0.6521(95%CI0.6123～0.6918)；TyG指數的最佳臨界值是6.1762，靈敏度為66.92%，特異度為63.27%，AUC為0.6952(95%CI0.6575～0.7329)。綜上所述，TyG指數對于DR的預測價值要優于血糖、糖化血紅蛋白及甘油三酯，見圖2。

圖2 TyG指數、糖化血紅蛋白、血糖及甘油三酯在DR中預測的ROC曲線。

3討論

本研究通過3個模型對于不同程度的混雜因素的校正，發現TyG指數與DR的發病風險顯著相關，是2型糖尿病患者患DR強有力的預測指標。通過ROC曲線發現TyG指數對于DR的早期預測價值要優于單獨使用甘油三酯、空腹血糖或糖化血紅蛋白。

高血糖一直被認為是DR的主要誘因，既往主要通過控制糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白來減少DR的發生及發展[17-18]。但有研究表明即使血糖和糖化血紅蛋白控制平穩的2型糖尿病，DR仍會發生或進展。也有研究表明早期DR是一種可逆的病理生理改變，早期發現和有效管理DR是保護糖尿病患者視力的關鍵[19]。故需要尋找一個相對于血糖及糖化血紅蛋白更靈敏的指標來預測早期DR的發生。

脂質代謝異常也被證實是DR發生發展的重要危險因素。Kowluru[20]發現高血脂能夠加速高血糖誘導的線粒體損傷，進而加速DR的發生發展。Xuan等[21]發現與沒有DR的患者相比，DR患者的血清脂質顯著升高，而且與DR的嚴重程度有關；新加坡的一項研究發現，內臟脂肪的增加與DR有關[22]；Liu等[23]對13 473例2型糖尿病患者的橫斷面研究發現，糖化血紅蛋白及甘油三酯的升高均是早期DR的獨立危險因素。

TyG指數綜合反映了血漿中空腹血糖和甘油三酯的變化，代表了糖和脂質的聯合作用。既往研究表明TyG指數的升高可預測2型糖尿病的發展[24]、糖尿病腎病的發生[25]、冠狀動脈狹窄的發生[26]及冠心病患者的預后[27]等。然而，國內外目前關于TyG指數和DR的相關性研究結論不一致。有研究提示TyG指數升高與DR的嚴重程度呈正相關[28]；龐敏等[29]研究認為TyG指數升高是DR的危險因素，并可以預測DR的發展。與以上研究結果相一致，本研究結果顯示：在矯正全部混雜因素后，TyG指數Q4組患DR的幾率是Q1組的2.57倍。然而臺灣的一項研究表明，TyG指數升高與微量白蛋白尿和腦血管疾病的風險顯著相關，與DR無關[30]。Pan等[31]發現TyG指數升高與2型糖尿病患者下肢血管狹窄和腎微血管損傷的高風險相關，與DR無關。研究結果的差異可能有以下原因：(1)以上研究沒有考慮眼部作為糖尿病靶器官之一，眼部的手術史、外傷史及眼底病變等其它因素都會影響DR的發生發展，以上研究沒有考慮眼部作為糖尿病靶器官之一，眼部的手術史、外傷史及眼底病變等其它因素都會影響DR的發生發展；(2)研究對象不同；(3)研究設計及統計方法不同。本研究還通過ROC曲線表明：TyG指數預測DR的AUC為0.6952，對于DR的預測價值高于單獨使用血糖、糖化血紅蛋白或甘油三酯，TyG指數有望替代糖化血紅蛋白成為預測DR發生的指標。

本研究的優勢在于：(1)考慮到眼睛是外在獨立的靶器官，排除對其影響的眼部混雜因素；(2)擬合多個模型，不同程度的調整混雜因素，確定TyG指數對DR的獨立危險因素；(3)發現TyG指數對DR的預測價值高于甘油三酯、空腹血糖和糖化血紅蛋白。本研究的不足之處：(1)研究的群體比較局限，大多數來自上海的健康體檢人群，該人群學歷高，男性比例較高，這一研究結果可能不適用于其它種族、其它地區人群；(2)由于本研究人群的健康干預意識更強，DR患者中85%是早期DR，缺乏重度及增殖性DR，沒有進行分級研究，缺乏TyG指數與DR嚴重程度相關性的評估；(3)沒有評估降糖藥物及降脂藥物對TyG指數的影響。

綜上所述，TyG指數與DR的發病風險顯著相關，對DR的發生風險識別優于空腹血糖、糖化血紅蛋白及甘油三酯，是一種簡單、經濟、可重復性好的生物學指標。對高TyG指數的糖尿病患者進行早期眼科篩查，并早期制定診治計劃，能夠避免視功能的進一步損傷。未來我們會通過隊列進一步研究TyG指數在DR發生發展中的動態變化，檢驗其在DR發展中的作用，為預防DR的進展提供臨床價值，以提高DR患者的預后。