雷珠單抗聯合577nm微脈沖激光治療重度糖尿病性黃斑水腫

黃孔乾，劉路宏，李 敏，曾思明，吳學今，鐘海彬，陳麗妃，賴小玲

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是工作年齡組人群視力下降的主要原因，也是糖尿病(DM)患者視力喪失的最早和最常見原因[1-2]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已成為治療DME的一線方法[3]。多項研究表明，抗VEGF藥物能夠改善DME患者的解剖結構和視功能[4-6]，但其療效持續時間短，需多次注射以維持療效，不僅增加了患者的經濟負擔，也增加了與重復注射相關的眼部和全身風險[7]。因此，尋找一種安全、有效、低成本的治療方法十分必要。

577nm微脈沖激光是一種閾值下短促、高頻、重復的脈沖激光，可選擇性作用于視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞，不損傷視網膜光感受器細胞和鄰近組織[8-9]。研究證明，577nm微脈沖激光是治療DME安全有效的方法，且療效維持時間較長，可重復治療，價格便宜。與玻璃體腔注射抗VEGF藥物不同的是微脈沖激光作用相對慢，可能需要數月才有明顯療效[10]。重度DME容易復發，單純使用抗VEGF藥物往往需要多次注射，而單用黃斑部激光作用有限。國內外臨床研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合延遲的微脈沖激光治療DME，可獲得明顯療效并減少抗VEGF注射次數[7，11-12]。但上述研究結果均為不同程度的DME合并在一起研究分析，并未單純針對重度DME進行研究。然而，對于病情重且容易復發的重度DME是否會有相似的療效尚且未知，本研究旨在觀察應用雷珠單抗聯合577nm微脈沖激光治療重度DME的臨床療效。

1對象和方法

1.1對象本研究為前瞻性病例對照研究。選取2016-06/2019-09就診于廣西壯族自治區人民醫院確診為重度DME的患者52例52眼，隨機分為觀察組和對照組，觀察組26例26眼予雷珠單抗聯合577nm微脈沖激光治療，對照組患者26例26眼僅予雷珠單抗治療。納入標準：(1)眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)檢查明確診斷的重度DME患者，光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)檢查黃斑厚度>400μm；(2)最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)≥30個字母；(3)血糖控制良好，糖化血紅蛋白(HbA1c)<10%；(4)血壓控制良好，收縮壓<180mmHg，舒張壓<110mmHg。排除標準：(1)FFA檢查提示有黃斑缺血現象；(2)增殖性糖尿病視網膜病變伴DME；(3)除糖尿病外其他原因引起的黃斑水腫；(4)有玻璃體腔注藥或眼部手術及視網膜激光光凝等治療史；(5)屈光間質混濁，影響激光治療者；(6)合并黃斑前膜、青光眼、葡萄膜炎等其他眼病者；(7)患有重要臟器嚴重疾病者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情并簽署同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1玻璃體腔注射雷珠單抗兩組患者均予“3+PRN”方案行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，每月1次，連續3次。PRN標準：黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)≥300μm。玻璃體腔注射雷珠單抗：患者取仰臥位，鹽酸丙美卡因行表面麻醉，碘伏消毒皮膚，鋪巾，用1mL無菌注射器針頭在距離角膜緣約4.0mm處睫狀體扁平部垂直鞏膜面進針，玻璃體腔注入0.5mg雷珠單抗后予妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.1.2微脈沖治療觀察組患者首次玻璃體腔注射雷珠單抗2wk后使用577nm純黃激光進行微脈沖激光治療。微脈沖激光治療方法：復方托吡卡胺滴眼液散瞳，鹽酸丙美卡因行表面麻醉，放置全視網膜鏡，激光參數設置為工作“ON”時間 0.17ms，間歇“OFF”時間1ms，工作負載率為15%，光斑直徑100μm。在黃斑外測試0.03s曝光時間連續模式下所需的激光功率，如150mW，在微脈沖15%負載率下采用0.09s曝光時間，雙倍激光功率如300mW，光凝點之間緊密連接覆蓋中心凹500μm外水腫區域。

1.2.2隨訪觀察囑患者每月進行隨訪，進行眼壓、裂隙燈、視力、OCT、FFA等檢查，觀察治療(首次玻璃體腔注射)后3、6、9mo BCVA及CMT情況，其中BCVA采用ETDRS視力表檢查；CMT采用OCT機器自帶的軟件進行檢測，并記錄兩組患者玻璃體腔雷珠單抗的注射次數。

2結果

2.1兩組患者基本資料比較兩組患者年齡、性別、DM病程、HbA1c、血壓、眼壓等進行比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2兩組患者治療前后CMT比較治療前，兩組患者CMT比較，差異無統計學意義(t=1.183，P=0.242)。治療前后不同時間點兩組患者CMT比較，無組間差異性和交互作用(F組間=0.481，P組間=0.491;F時間×組間=0.334，P時間×組間=0.800)，而具有時間差異性(F時間=155.764，P時間<0.001)，見表2。治療后3、6、9mo兩組患者CMT均較同組治療前明顯降低，差異有統計學意義(觀察組：t=14.469、13.582、15.546，均P<0.001；對照組：t=14.022、12.213、14.257，均P<0.001)。

表2 兩組患者治療前后CMT比較

2.3兩組患者治療前后BCVA比較治療前，兩組患者BCVA比較，差異無統計學意義(t=0.671，P=0.505)。治療前后不同時間點兩組患者BCVA比較，無組間差異性和交互作用(F組間=0.292，P組間=0.592；F時間×組間=0.673，P時間×組間= 0.573)，而具有時間差異性(F時間=303.398，P時間<0.001)，見表3。治療后3、6、9mo兩組患者BCVA均較同組治療前明顯改善，差異有統計學意義(觀察組：t=15.217、19.953、19.206，均P<0.001；對照組：t=14.865、18.786、17.618，均P<0.001)。

表3 兩組患者治療前后BCVA比較 字母)

2.4兩組患者雷珠單抗注射次數比較隨訪9mo，觀察組患者玻璃體腔雷珠單抗平均注射次數為5.88±1.24次，對照組患者玻璃體腔雷珠單抗平均注射次數為7.12±1.24次，差異有統計學意義(t=3.569，P=0.001)。

3討論

DME是一個主要的公共衛生問題，累及視網膜中央的DME是全世界范圍內視力喪失的主要原因[13-14]。據報道，1型糖尿病患者DME患病率為4.2%～7.9%，2型糖尿病患者DME患病率為1.4%～12.8%[2]。約每15例糖尿病患者中就有1例患有DME，全球受影響的人數超過2 000萬[1]，DME的日益流行對臨床和公共衛生產生重大影響。

VEGF表達增加已被證明是糖尿病視網膜病變和黃斑水腫發病機制中最重要的因素之一[14]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者玻璃體內VEGF表達升高高達10倍，VEGF的表達進一步增加血管通透性和血-視網膜屏障的破壞，導致黃斑水腫惡化[15]。VEGF已成為治療DME的重要靶點，抗VEGF藥物取得了巨大成功，成為治療DME的金標準。抗VEGF藥物可調控血-視網膜屏障功能，減少黃斑區血管滲漏，進而減輕黃斑水腫[16]。抗VEGF藥物起效快，短時間內可減輕DME，改善患者視力，但其藥物半衰期短，需多次注射才能維持其療效，且價格昂貴，因此加重了患者的經濟負擔。雷珠單抗是美國食品和藥物管理局批準的第一種治療DME的藥物，也是第一批被廣泛研究并在三期臨床試驗中有效的抗VEGF藥物之一[17-18]。多項研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗能顯著改善視力和解剖學結構[5，19-20]。

抗VEGF藥物出現前，黃斑部激光是治療DME的主要手段。雖然早期治療糖尿病視網膜病變研究證明激光治療DME有著顯著療效[21-22]。但傳統激光治療，其能量可穿過透明的視網膜前組織到達RPE層，被黑色素吸收產生熱量，而過高熱量可傳導至鄰近組織，造成組織中蛋白質損傷和變性[23]。與傳統黃斑激光不同，微脈沖激光是一種短促、非連續的、重復脈沖激光，可選擇性作用于RPE細胞，熱量向周圍組織的擴散被最小化，避免損害鄰近視網膜組織，防止瘢痕形成[24]。577nm微脈沖激光是一種黃色激光，富含葉黃素的黃斑部對其吸收很少，而主要被氧合血紅蛋白和黑色素吸收，最大程度減少組織損傷。研究證實，577nm微脈沖激光是治療DME的安全有效的方法[10，25]。然而，微脈沖激光光凝治療效果與DME的嚴重程度密切相關。對于CMT>400μm的重度DME患者單純行微脈沖激光治療效果欠佳，而聯合抗VEGF藥物治療則可獲得較好的結果[26]。抗VEGF藥物與微脈沖結合可以實現優勢互補，抗VEGF藥物可以快速降低黃斑水腫，微脈沖起效相對慢，但維持時間相對長。此外，對于重度DME先行抗VEGF治療可迅速降低黃斑水腫，利于微脈沖激光直接到達RPE細胞發揮作用。

VEGF藥物與微脈沖激光結合可以優化治療效果。Moisseiev等[27]研究發現雷珠單抗聯合微脈沖激光治療可顯著降低CMT，改善BCVA，并且較單純使用雷珠單抗明顯減少抗VEGF注射次數。Singer等[11]研究亦發現雷珠單抗聯合延遲激光在減輕DME、提高視力的同時，可減少注射次數。此外，李文清等[12]研究發現康柏西普聯合577nm微脈沖激光與單純使用康柏西普相比，均能改善CMT和BCVA，但聯合組抗VEGF藥物注射次數更少。但上述研究均納入了不同程度DME患者，研究結果為不同程度DME合并分析而得出，并非單獨針對重度DME。本研究中納入研究對象單純選取重度DME(CMT>400μm)患者，觀察雷珠單抗聯合577nm微脈沖激光的療效。結果顯示兩組間CMT、BCVA比較無差異，而兩組治療后CMT和BCVA均較治療前明顯改善，且觀察組在減少雷珠單抗注射次數方面明顯優于對照組，與上述研究結果相似。本研究結果表明無論是聯合治療還是單純抗VEGF藥物治療，均可改善重度DME患者的CMT和BCVA，而聯合治療能減少抗VEGF藥物注射次數，其原因可能為抗VEGF藥物起效快，可使重度DME程度迅速減輕，讓后續激光更好地發揮作用，而微脈沖激光對RPE細胞具有生物調節效應，促進RPE層修復，重建視網膜屏障，改善滲出，兩者聯合實現了優勢互補。

本研究結果證實，雷珠單抗聯合577nm微脈沖激光與單用雷珠單抗治療重度DME的療效相當，但聯合治療可減少雷珠單抗注射次數，降低反復玻璃體腔注射帶來的副作用及經濟負擔，不僅提高了安全性，也提高了患者的依從性。然而，本研究樣本量較小，仍需擴大樣本量驗證其長期療效及安全性。