老年彌漫大B細胞淋巴瘤一線治療進展*

高弘燁，朱軍

（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 淋巴腫瘤內科，北京 100142）

彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）最常見的亞型。國外DLBCL 占NHL的20%～30%[1]，中 位年 齡 在66～70 歲[2]。國 內DLBCL 約占NHL 的50%，中位年齡約60 歲[3]。老年DLBCL 患者較年輕患者預后差，＜55 歲患者5年生存率為78%，而≥65 歲患者僅為54%。R-CHOP 方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）是治療老年DLBCL 的標準初始方案，客觀有效率為65%～80%[4-5]。≥65 歲DLBCL 患者在一線化療失敗的進展期后，約30%的人群后續可接受高強度的挽救化療[6]，2年總生存率（overall survival rate,OSR）＜20%[7-8]。因此，一線治療方案的個體化選擇尤為重要，選擇須兼顧方案的安全性與有效性，實現合理的分層治療。目前在老年DLBCL 患者中的一線改良方案多以R-CHOP 方案為基礎，不斷嘗試添加新藥單藥或聯合化療，以提高該人群治療的安全性和有效性。

1 老年DLBCL患者的疾病特點

我國DLBCL 發病率及病死率隨年齡的增長呈逐漸增加趨勢[9]。通常認為老年DLBCL 患者預后不良是由于其軀體功能下降、合并癥增多、臟器功能受損等因素導致未能接受標準治療。但老年患者自身疾病也有著區別于年輕患者的生物學特征。隨著年齡的增加，活化B 細胞亞型的比例有增多的趨勢[10]，此外B 細胞淋巴瘤因子-2 表達或細胞遺傳學復雜性，均與患者年齡增加顯著相關[11]。這些結果提示衰老可能是DLBCL 不良生物學特征的主要決定因素，最終導致患者預后較差。

2 老年患者的綜合評估

簡單以年齡作為治療決策的主要標準忽略個體化差異。老年綜合評估方法（comprehensive geriatric assessment, CGA）為臨床決策者選擇合適的治療方案提供了依據[12-13]，涵蓋的內容包括評估軀體功能狀況、合并癥、心理狀態、認知功能、營養狀態、社會經濟狀態等，反映老年患者綜合情況。由CGA 衍生的多維度預后指數被認為是評估虛弱患者的有效工具[14]，但該方法操作過程繁瑣，評估耗時較長。臨床實踐中多依靠醫生經驗對患者一般狀態進行評估，存在主觀評估差異性。多數研究嘗試聯合多種評估工具或臨床特征，以期構建相對完善、簡潔的CGA 評分系統助力臨床決策。但現有的CGA 評估系統存在的問題有：①部分評分細則復雜，尚不能推廣；②評估的準確性尚待進一步驗證；③只評估患者本身治療耐受性，沒考慮DLBCL 存在不同危險分組下治療策略的區別。

意大利淋巴瘤基金組織（FIL）近期開發了一種新的簡化版CGA，將患者分為Fit 組（55%）、Unfit組（28%）和Frail 組（18%），以此構建新型老年患者預后指數。該指數評估分為低危組（23%）、中危組（48%）和高危組（29%），其3年OSR 分別為87%、69%和42%[15]。這是首次實現將患者耐受性的評估系統與疾病本身危險分層整合，提示患者治療耐受性（治療強度相關）和疾病本身不良生物學特征共同影響了老年DLBCL 患者的危險分層及預后。但是目前尚無合理平衡患者治療相關不良反應及療效的CGA 評分系統，尤其是根據不同風險分層下制定合理CGA 評估方法，亟待后續進一步深入研究。

3 治療現狀

3.1 老年DLBCL一線治療發展歷程

2002年法國成人淋巴瘤協作組（GELA）的LNH985 臨床試驗奠定了R-CHOP 方案在老年DLBCL 患者治療中的地位[16]；2008年德國高度惡性淋巴瘤協作組的Ⅲ期臨床試驗表明，6 個周期的RCHOP14 生存獲益最大[17]；2011年GELA 的另一項多中心Ⅱ期研究表明，＞80 歲患者采用6 周期減量R-CHOP 方案（R-miniCHOP）為平衡安全性和有效性的最佳選擇[18]；2013年GELA 又報道了1 項對比R-CHOP14 和R-CHOP21 的Ⅲ期臨床研究（LHN03-6B），結果顯示2 周方案并沒有提高療效，并且需要更多支持治療，因此不對老年患者推薦RCHOP14 方案[19]。擴展到其他年齡段或高危亞組，也未發現R-CHOP14 的優勢[20]。基于上述研究結果，R-CHOP21 方案目前作為老年DLBCL 患者推薦的一線方案。

3.2 蒽環禁忌方案的選擇

對于高齡、虛弱、既往應用蒽環類藥物、合并心臟基礎疾病的老年DLBCL 患者，常常會選擇蒽環替代的藥物，如脂質體多柔比星[21]、依托泊苷[22-23]、吉西他濱[24]。其他如R-CVP（利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松）[25]、R-CHOP 分割（R-Split）[26]及R-Gemox 方案（利妥昔單抗、吉西他濱和奧沙利鉑）[27]的療效及安全性均可。

4 新的藥物和治療方向

對可耐受標準治療的患者，目前探索的方向之一即是在R-CHOP 基礎上聯合用藥（見表1），提高治愈率，延長無進展生存期（progress free survival,PFS）。

表1 R-CHOP聯合用藥的藥物選擇及臨床試驗

4.1 R-CHOP聯合新藥方案

4.1.1 PolaPola 是一種靶向CD79b 的抗偶聯藥物（antibody-drug conjugate, ADC）。來自美國和法國的1 項Ⅱ期單臂臨床研究（GO29044） 中共有66 例初治DLBCL 患者接受Pola（1.8 mg/kg）聯合R-CHP/G-CHP 的方案，中位年齡67.5 歲，70%患者年齡≥66 歲。該研究的完全緩解率和1年的PFS均長于其他學者研究結果[28-29]。1 項Pola 聯合RCHP 對比R-CHOP 治療DLBCL 的全球多中心Ⅲ期研究（Polarix）共納入879 例患者，報道顯示Pola 聯合R-CHP 可顯著延長初治DLBCL 的PFS，但正式數據尚待公布。

4.1.2 BTK 抑制劑2019年YOUNES 等[30]報 道Ⅲ期PHOENIX 數據結果，該研究比較了伊布替尼聯合R-CHOP 對比R-CHOP 在非生發中心B 細胞（non-germinal center B-cell-like, non-GCB）的DLBCL治療中的安全性和有效性。在＞60 歲亞組患者中，伊布替尼聯合R-CHOP 治療組發生嚴重事件風險明顯增加（64.3% VS 38.2%），PFS 及總生存期均短于R-CHOP 組，可能與治療毒性的增加降低了治療完成率相關。2020年來自英國的1 項Ⅱ期單臂臨床試驗（ACCEPT）采用二代BTK 抑制劑阿卡替尼（Acalabrutinib）聯合R-CHOP 治療初治DLBCL，目前報道38 例患者入組，中位年齡為64 歲，其中有39%的患者＞65 歲，初步結果顯示ORR 可達95%[31]。

4.1.3 來那度胺2014年VITOLO 等[32]1 項Ⅱ期的單臂研究（REAL07）應用來那度胺聯合RCHOP 方案（R2-CHOP）作為60～80 歲老年DLBCL和濾泡性淋巴瘤3b 級患者的一線治療方案，結果顯示ORR 為92%，CRR 為86%，2年無進展生存率為80%。3、4 級中性粒細胞、血小板分別減少31%和13%，在non-GCB 組和GCB 組未顯示生存差異。

2014年美國梅奧臨床中心的Ⅱ期臨床研究（MC078E）應用R2-CHOP 治療新診斷的DLBCL患者，中位年齡65 歲，70%的患者＞60 歲。結果顯示ORR 為98%，CRR 為80%，2年無進展生存率及OSR 分別為59% 和78%。在R-CHOP 組中的non-GCB 亞型生存劣于GCB 亞型，但在R2-CHOP 方案中未觀察到兩者生存差異，提示R2-CHOP 治療可改善non-GCB 不良預后。但該研究患者3 級以上血液學不良反應發生率為94%，其中4 級中性粒細胞減少的發生率為75%，血液學毒性仍是R2-CHOP 值得關注的問題[33]。

2019年報道的1 項全球多中心Ⅲ期臨床研究（ROBUST）入組患者中有52%的患者年齡≥65 歲，結果提示R2-CHOP 在淋巴瘤國際預后指數≥3 分，晚期患者中有生存改善的趨勢[34]。

在2021年1 項來自美國國家癌癥研究所的Ⅱ期研究（ACRIN E1412）中，雖然總體分析顯示R2-CHOP 組可能生存獲益，但≥60 歲患者的生存并沒有改善[35]。2021年1 項納入＞80 歲DLBCL 患者的多中心研究（SENIOR）結果表明，在R-miniCHOP 方案的基礎上加用來那度胺沒有改善患者的OSR，且增加了3、4 級不良事件的發生率[36]。

結合現有數據，一線R-CHOP 方案基礎上來那度胺的加入并沒有改善老年DLBCL 的患者預后，但2017年的淋巴瘤學術研究組織的Ⅲ期臨床研究提示來那度胺可作為60～80 歲患者維持治療的選擇，可改善PFS，但沒有OSR 獲益[4]。

4.1.4 其他藥物2019年DAVIES 等[37]報道的1 項多中心Ⅲ期研究（REMoDL-B）評價了硼替佐米聯合R-CHOP 方案對比R-CHOP 治療初治DLBCL 的療效，入組患者中位年齡65 歲。該結果表明硼替佐米的加入并不能提高DLBCL 患者的PFS。

PD-1/PD-L1 聯合R-CHOP 方案治療初治DLBCL 患者的療效值得肯定，且沒有增加RCHOP 的毒性。目前報道的PD1/PDL1 藥物包括Pembrolizumab[38]、Durvalumab[39]、Atezoli-Zumab[40]以及Avelumab[41]。 Nivolumab 聯 合R-CHOP 的 方 案正在進行中。靶向CD30 的維布妥昔單抗聯合R-CHOP 也嘗試治療CD30 陽性的初治DLBCL患者[42]。

2016年美國的1 項Ⅱ期研究評估了Enzastaurin聯 合R-CHOP（R-CHOP/Enza）對 比R-CHOP 方 案對初治DLBCL 患者的療效。入組患者平均年齡63.5 歲，結果顯示，高危組較R-CHOP 對照組有改善PFS 的趨勢[43]。1 項全球多中心Ⅲ期研究（ENGINE）在結合了生物標記物DGM1 的基礎上進一步探索R-CHOP/Enza 的安全性與有效性，具體數據待公布[44]。

4.2 無化療方案的嘗試

4.2.1 利妥昔單抗+伊布替尼+來那度胺在短程化療前后聯合無化療的方式是Unfit 組患者未來治療發展的方向之一。2019年德克薩斯大學安德薩癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）報道了SMART START 研究的初步結果。該研究采用了利妥昔單抗+伊布替尼+來那度胺2 周期治療后序貫6 周期化療（CHOP 或EPOCH 方案）治療新診斷的non-GCB 亞型DLBCL 患者，入組患者中位年齡64 歲，＞70 歲患者約占28%。結果顯示2 周期來那度胺治療后，患者ORR 為84.6%， CRR 為38.5%，1 例患者CR 后拒絕進行化療，18 個月仍無復發[45]。

4.2.2 放射免疫治療2016年意大利1 項Ⅱ期研究報道了R-CHOP 化療4 周期后序貫90Yibritumomab tiuxtan 治療初發高危老年DLBCL 患者的長期隨訪數據，治療結束時32 例CR 患者仍維持CR 狀態，8 例部分緩解患者轉為CR，7年無進展生存率為36.1%[46]。該研究提示未來針對化療耐受性欠佳的患者可考慮通過縮短化療周期數聯合其他治療策略，降低化療相關毒性。

4.2.3 R2 方案2019年來自FIL 的Ⅱ期臨床研究應用R2 方案（來那度胺聯合利妥昔單抗）作為＞70 歲虛弱DLBCL 患者的一線治療方案。初步結果顯示接受6 周期治療的24 例患者ORR 為50%（其中4 例CR）[47]。該研究結果提示R2 方案可作為治療有限的老年虛弱患者的替代方案之一。

4.2.4 雙特異性抗體Mosunetuzumab（Mosun）Mosun 是全人源化的IgG1CD20/CD3 雙特異性抗體。目前正在進行中的G040554 研究評估單藥Mosun 作為老年DLBCL 虛弱患者一線治療方案的安全性及有效性，截至2021年1月15日，40 例患者接受了Mosun 治療，中位年齡為84 歲，細胞因子釋放綜合征發生率為22.5%，未觀察到3 級以上的神經毒性。 初步數據顯示ORR 為67.7%，CR率為43.6%[48]。

4.2.5 嵌合抗原受體T 細胞NEELAPU 等[49]對不同年齡接受Axi-cel 細胞治療難治性大B 細胞淋巴瘤的患者進行亞組分析。結果顯示，年齡≥65 歲的亞組中ORR 為92%，CRR 為75%，2年OSR 為54%。療效數據與＜65 歲年齡組相似，但目前尚無DLBCL 一線應用嵌合抗原受體T 細胞療法的報道。

5 總結

老年DLBCL 患者的一線治療需結合患者的年齡、分子生物學特征、危險分層、CGA 綜合考慮進行適合的治療決策，尚待未來建立通用、準確的CGA 評分系統。目前傾向于將患者分為治療耐受性不同的3 個組別（Fit 組、Unfit 組和Frail 組），化療耐受性好的Fit 組患者，尤其是伴有高危因素，傾向于同年輕高危患者一樣，探索比R-CHOP 更加有效的治療方案，提高治愈率。Pola 聯合R-CHP有可能成為優于R-CHP 延長初治DLBCL 的首個方案，其具體數據尚待正式報道，老年亞組是否從中獲益尚未可知。

化療耐受性差的Frail 組患者，去化療方案是未來的希望。對該人群應多采用相對溫和的治療方案，以保證生活質量、延長生存時間為治療原則。Unfit 組患者是提高整體老年DLBCL 預后的關鍵人群。目前部分高危患者尚無法直接過渡到無化療方案。當前臨床策略是在降低化療劑量強度至患者可耐受基礎上，完成預定療程。而短程化療+Chemo-free 模式，即：R-CHOP 免疫化療前予以新藥誘導，或后以新藥鞏固，通過縮短化療周期數來降低不良反應，開啟了未來平衡安全性及有效性的新思路。