度伐利尤單抗聯合EP 方案治療非小細胞肺癌的近遠期療效及對免疫功能的影響*

陳春顏，黃玲，李葉靜

（1.博鰲未來醫院，海南 瓊海 571400；2.海南省人民醫院·海南醫學院附屬海南醫院，海南 海口 570311）

肺癌是臨床發病率和危害性均高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）最常見，占70%～80%［1-2］。與其他類型的肺癌相比，NSCLC 的癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移較晚，早期無明顯癥狀，確診時多處于中晚期，患者多數并發淋巴結轉移，且多數已喪失根治性手術的治療時機［3］。依托泊苷+順鉑（EP）方案是NSCLC 患者常用的一線化學治療（簡稱化療）方案，通過影響腫瘤細胞的DNA 結構和功能，抑制和殺滅癌細胞，從而發揮良好的治療效果［4］。但同時會對正常機體組織細胞產生一定損傷，造成患者免疫功能下降及產生耐藥現象等［5］。程序性死亡受體1（PD -1）/ 程序性死亡配體1（PD-L1）相關制劑臨床用于治療腫瘤效果良好，可改善患者化療治療期間的免疫功能［6］。度伐利尤單抗是新型PD-L1 抑制劑，主要用于接受以鉑類藥物為基礎的化療同步放射治療后未出現疾病進展的不可切除、Ⅲ期NSCLC 患者的治療［7］。本研究中探討了度伐利尤單抗聯合EP 方案治療NSCLC 的近遠期療效，以及對患者免疫功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019 年版）》中相關診斷標準［8］；腫瘤分期為Ⅱb期～Ⅲb期；均給予化療。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（倫理批件編號為2017-1），患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：癌癥終末期；精神狀態、認知功能異常，不能配合治療，不能完成療效評估；原發性免疫缺陷；基礎資料、臨床檢查資料不完整或缺失；嚴重心、肝、腎功能不全；對依托泊苷、順鉑、度伐利尤單抗有禁忌證；中途自行退出研究。

病例選擇與分組：選取博鰲未來醫院2018 年1 月至2020 年1 月收治的NSCLC 患者102例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

對照組患者實施EP 方案，第1 天靜脈滴注順鉑注射液（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20183341，規格為每支10 mL∶10 mg）+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，滴注時間為2 h，劑量為60 mg/m2；第1天至第3天靜脈滴注依托泊苷注射液（沈陽藥大雷允上藥業有限責任公司，國藥準字H21022647，規格為每支5 mL∶0.1 g）+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，滴注時間為2 h，劑量為120 mg/m2；以21 d 為1 個化療周期，1 個化療周期結束后休息1 周。觀察組患者加用度伐利尤單抗注射液（Catalent Indiana，LLC，進口藥品注冊證號S20190038，規格為每支500 mg∶10 mL）+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注滴注時間為2 h，劑量為10 mg/kg，每2 周給藥1次，為1個化療周期。兩組患者均連續治療3個化療周期。

1.3 觀察指標與近期療效判定標準

觀察指標：1）腫瘤標志物水平。采集患者靜脈血，采用3K -10 型多功能離心機（美國西格瑪公司）離心（轉速為3 000 r/ min，離心半徑為5 cm）15 min，分離得血清。采用放射免疫分析法檢測血清腫瘤標志物［癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）］水平，檢測儀器為Edx1800b 型放射免疫分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司），試劑盒購自北京市百賽生物工程公司。2）免疫功能指標。采用DxFLEX 型流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測血清T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/ CD8+，試劑盒購自北京艾博默斯醫療科技有限公司。3）遠期療效。兩組患者隨訪18 個月，隨訪方式為門診隨訪和電話隨訪，記錄并比較兩組患者的無病生存期（DFS）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。

近期療效判定［9］：經3個化療周期治療后，4周內電子計算機斷層掃描（CT）檢查示腫瘤病灶，完全消失為完全緩解（CR），體積縮小超過50%為部分緩解（PR），體積縮小不超過50%或增大不超過25%為穩定（SD），無減小或有增大為進展（PD）。客觀緩解（ORR）=CR +PR，疾病控制（DCR）=CR+PR +SD。

安全性：記錄患者治療期間的藥品不良反應發生情況，包括嘔吐、腹瀉，骨髓抑制，血常規異常，脫發，皮疹。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者免疫功能指標水平比較（，n=51）Tab.2 Comparison of immune function indexes levels between the two groups（，n=51）

表2 兩組患者免疫功能指標水平比較（，n=51）Tab.2 Comparison of immune function indexes levels between the two groups（，n=51）

注：與本組治療前比較，*P <0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P <0.05（for Tab.2-3）.

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，n=51）

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，n=51）

表4 兩組患者近期療效比較［例（%），n=51］Tab.4 Comparison of short-term efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表5 兩組患者遠期療效比較（，月，n=51）Tab.5 Comparison of long -term efficacy between the two groups（，month，n=51）

表5 兩組患者遠期療效比較（，月，n=51）Tab.5 Comparison of long -term efficacy between the two groups（，month，n=51）

表6 兩組患者藥品不良反應發生情況比較［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 討論

中晚期NSCLC 的癌細胞進展迅速，根治性手術切除較難實施，通常采取化療保守治療。EP 方案是目前NSCLC 患者常用的一線化療方案，即通過抗癌藥物依托泊苷和順鉑達到抑制、殺滅癌細胞的作用。其中，依托泊苷為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA 拓撲異構酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA 穩定的可逆性復合物，阻礙腫瘤細胞DNA 的修復；順鉑為金屬鉑的絡合物，作用于DNA 鏈間及鏈內交鏈，形成順鉑DNA 的復合物，干擾癌細胞DNA 復制，或與癌細胞的核蛋白及胞漿蛋白結合，發揮抗癌作用［10］。兩藥聯用，能從不同作用機制和途徑發揮協同增效作用。但常規化療方案的藥物毒性較大，在殺滅癌細胞的同時也可損傷機體正常組織，降低患者的耐受性，且易出現較多的不良反應，影響化療效果，同時還會對患者的免疫系統造成一定破壞。

PD -1 和PD -L1 與腫瘤的發生、發展密切相關，在黑色素瘤、NSCLC、腎癌、膀胱癌治療中具有重要的臨床意義，其抑制劑在各類腫瘤的免疫治療中發揮著重要作用［11］。度伐利尤單抗用于腫瘤患者的免疫治療療效顯著［12］。本研究中，與對照組比較，觀察組患者的ORR 和DCR 均顯著提高。度伐利尤單抗是采用中國倉鼠卵巢細胞制備的PD-L1 人源化單克隆抗體，當其進入體內后能激活PD -1/ PD -L1 信號通路，導致免疫抑制性腫瘤微環境形成，減少腫瘤細胞逃避機體的免疫監視和殺傷，而阻斷該通路逆轉腫瘤免疫微環境，恢復T 淋巴細胞的增殖、分泌和殺傷功能，進而增強內源性抗腫瘤免疫效應，抑制腫瘤細胞生長，造成腫瘤病灶體積不斷縮小［13-14］。觀察組患者的腫瘤標志物CEA，SCC，CA50 水平均低于對照組，從分子生物學角度證實了度伐利尤單抗治療NSCLC的療效良好。

在不同細胞因子作用下，輔助性T 細胞（Th 細胞）前體（Th0）可分化為Th1及Th2等亞群，各亞群可分泌具備各自功能的細胞因子，并能相互影響與制約。CD3+細胞能反映細胞免疫功能狀態；CD4+細胞為調控免疫反應最重要的樞紐細胞；CD8+細胞為免疫反應中直接殺傷性細胞；CD4+/CD8+代表細胞免疫功能平衡，長期高血糖可引起免疫功能紊亂［15］。本研究中，治療后，觀察組患者的T淋巴細胞亞群CD3+及CD4+細胞水平，CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+細胞水平顯著低于對照組，表明度伐利尤單抗通過調節機體的免疫功能，構筑機體的免疫防御系統，進而抑制腫瘤細胞生長［16］。隨訪期間，觀察組患者DFS，PFS，OS 均顯著長于對照組，表明度伐利尤單抗能延長患者的生存周期，遠期療效良好。觀察組患者藥品不良反應未顯著增加，提示安全性較好。

綜上所述，度伐利尤單抗聯合EP 方案治療NSCLC的近期和遠期療效均顯著，能改善患者的腫瘤標志物水平，提升免疫功能，延長生存周期，且安全性較好。