雙層探測器光譜CT對純磨玻璃結節肺腺癌侵襲程度的鑒別價值*

李敏 韓麗珠 馬菊香 李琪 王化 葉兆祥

隨著高分辨率CT的應用和肺癌CT篩查的廣泛開展，肺純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）的檢出逐漸增加。pGGN是肺實質內無實性成分、保留支氣管和血管邊緣的局灶密度增高影[1]。其病理類型多為肺腺癌腺體前驅病變，包括不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS），也可表現為微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），甚至浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）[2]。2021年世界衛生組織（WHO）胸部腫瘤分類將AAH和AIS從肺癌目錄中調整至前驅病變處，肺腺癌則僅包括MIA和IA[3]。MIA和IA在病理上主要根據肺腺癌浸潤灶范圍劃分，MIA為≤3 cm的孤立性小腺癌，癌細胞以附壁生長為主，浸潤灶最大徑≤5 mm，而IA在病理上至少有1個浸潤灶的最大徑＞5 mm[4]。研究表明MIA的5年無病生存率（disease-free survival，DFS）為100%，可采用亞肺葉切除，而IA患者5年DFS低于85.2%，建議肺葉切除[5-6]。且另有研究顯示，在MIA中，肺葉和亞肺葉切除組的生存率并無顯著差別[7-8]。而亞肺葉切除能保留更多功能正常的肺組織，可減少手術相關并發癥和死亡率。因此，鑒別MIA和IA對患者手術切除方案選擇及預后評估具有重要意義。研究者們試圖通過pGGN的CT特征來術前預測肺腺癌的浸潤程度，然而，形態學特征易受主觀判斷的影響，而常規CT定量特征如大小、平均CT值等的鑒別價值有限[9-11]。雙能量CT（dual-energy CT，DECT）通過處理高低X線能譜下采集的數據，能實現物質分離和單能量成像，為病變診斷提供更多定量參數[12]。目前，利用DECT分析pGGN的研究較少[13-15]。本研究采用新型雙層探測器光譜CT，旨在探討其對表現為pGGN的MIA和IA的鑒別價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年8月至2021年6月在天津醫科大學腫瘤醫院術前行雙層探測器光譜CT胸部增強掃描，CT上表現為pGGN，且術后病理證實為MIA和IA的患者資料。納入標準：1）術前行雙層探測器光譜CT胸部增強掃描，術后病理證實為IA和MIA；2）在肺窗上表現為pGGN，縱隔窗無實性成分（排除血管和氣管）[16]，且病灶大小≤3 cm。排除標準：光譜CT增強掃描與手術時間間隔＞1個月。符合上述納入標準的共計107例，其中6例光譜CT掃描與手術間隔時間＞1個月。最終共納入101例（103枚pGGN）患者，其中男性31例，女性70例，年齡24～73歲，中位年齡55歲。

1.2 方法

1.2.1 圖像采集與重建 采用荷蘭Philips IQon spectral CT機，行胸部平掃和增強掃描，范圍從肺尖到肺底。掃描參數：管電壓120 kVp，管電流為自動調節設置，準直器寬度為64.000 mm×0.625 mm，螺距1.015，FOV 500 mm，球管轉速0.5 s/圈。增強掃描采用碘普羅胺（含碘300 mg/mL，拜爾）對比劑，以2.5 mL/s的流率注射，劑量根據患者體質量計算（1.5 mL/kg）。在注射后70 s采集胸部增強圖像。完成掃描后，對采集的數據進行迭代重建和光譜重建，分別獲得常規120 kVp混合能量圖像（polyenergetic image， PI）和光譜圖像。圖像的重建層厚為1.5 mm，層間距為1 mm。PI平掃肺窗重建算法為Y-detail，PI平掃和增強縱隔窗及單能量圖像重建算法為標準算法。肺窗設置：窗寬1 200 HU，窗位-500 HU；縱隔窗設置：窗寬320 HU，窗位35 HU。

1.2.2 圖像分析 將重建的PI和所有圖像分別傳至醫學影像存儲與傳輸系統（picture archiving and communicaition systems， PACS）和后處理Philips IntelliSpace Portal工作站。由兩名醫師在不知道病理結果的情況下對圖像進行分析。在PACS中，對平掃PI（肺窗，窗寬1 200 HU；窗位-500 HU）進行分析，完成結節大小測量（最大橫斷面的最大徑）和CT特征評估，包括形狀（圓形或類圓形/不規則）、肺瘤界面（清楚/模糊）、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、空泡征、空氣支氣管征及血管異常征（內部血管增粗、扭曲或聚集）。在后處理工作站對增強的PI和光譜圖像進行定量參數測量。選取結節最大橫斷面及其上下相鄰兩個層面放置ROI。ROI勾畫應避開血管、支氣管和空泡等，并使面積盡量最大。對3個連續層面所測參數取平均值。通過復制粘貼功能，保持ROI的大小及位置在PI和各光譜圖像相同。所測參數包括：1）增強PI的CT值；2）病灶和同層面主動脈或鎖骨下動脈碘濃度（iodine concentration，IC）；3）標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC），NIC=IC病灶/IC主動脈（鎖骨下動脈）；4）40～200 keV增強單能量圖像的CT值（CT40～200keV）；5）能譜曲線斜率λHU（λHU=|CT40keV-CT100keV|/60）；6）有效原子序數（effective atomic number， Eff-Z）。CT征象由兩名醫師分別評估，意見不一致時，經協商達成一致，定量參數取兩名醫師所測的平均值。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0和MedCalc v20.0.3軟件進行統計學分析。以ICC和Kappa值分別評估定量參數和CT征象在兩名醫師間的一致性。計量資料通過Shapiro-Wilk檢驗進行正態檢驗。服從正態分布的計量資料表示為±s，采用獨立樣本t檢驗比較組間差異。用中位數（四分位數間距）表示非正態分布的計量資料，組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用χ2檢驗比較組間差異。將單因素分析有意義的變量納入二元Logistic回歸，采用有條件向前法篩選出獨立預測因子，建立相應的預測模型。以ROC曲線評估預測模型及獨立預測因子的診斷效能，比較診斷效能采用DeLong檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究納入101例患者，共103枚pGGN，2例為2枚，99例為1枚。其中47枚pGGN為MIA，56枚pGGN為IA。兩名閱片者間CT征象的一致性達到中等和較高水平（Kappa值=0.596-0.731），而定量參數的一致性較好（ICC=0.875～0.981）。

2.2 CT征象與定量參數

與MIA組比，IA組形狀多表現為不規則（P=0.034），且更易出現胸膜牽拉征（P=0.005）、空氣支氣管征（P=0.001）及血管異常征（P＜0.001）；而肺瘤界面、分葉征、毛刺征和空泡征的組間差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。IA組結節大小（P＜0.001）、常規為120 kVp圖像的CT值（CT120kVp，P=0.001）、40～200 keV單能量的CT值（CT40keV，P=0.003； CT50keV，P=0.002; CT60～100keV，P=0.001；CT110～200keV，P＜0.001）均高于MIA組，而Eff-Z低于MIA組（P=0.018）；兩組間IC、NIC和λHU的差異無統計學意義（P＞0.05）（表2，圖1，2）。

表1 pGGN CT征象在MIA組和IA組間的差異比較 例（%）

表2 pGGN定量參數在MIA組和IA組間的差異比較

2.3 Logistic回歸及ROC曲線分析

將單因素分析有意義的參數納入Logistic回歸模型，結果顯示pGGN大小（OR=1.435，95%CI：1.204～1.709，P＜0.001），CT200keV（OR=1.011，95%CI：1.005～1.016，P＜0.001）是預測IA的獨立影響因子。ROC曲線分析結果顯示pGGN大小的AUC為0.774（95%CI:0.681～0.866），最大約登指數對應的最佳診斷閾值為10.48 mm；CT200keV的AUC為0.700（95%CI：0.598～0.802），鑒別MIA和IA的最佳截斷值為-574.78 HU。聯合上述兩個獨立影響因子建立Logistic回歸模型，預測模型AUC最高達到0.855（95%CI:0.780～0.930），靈敏度為0.661，特異度為0.957，且AUC顯著高于結節大小（P=0.046）和CT200keV（P=0.002）（表3，圖3）。

表3 預測模型及獨立預測因子的ROC曲線分析

3 討論

手術切除的pGGN多為早期肺腺癌及其前體。而按侵襲程度劃分的MIA和IA在手術治療方案和預后方面的差異較大。pGGN侵襲程度的有效評估對臨床干預和治療具有重要參考意義，術前準確診斷有助于提高治療精準性。雙層探測器光譜CT通過雙層探測器結構來獲得高低X線能譜數據，可同時獲得常規圖像和光譜圖像，不僅能定性還能定量分析病變[17]。本研究采用雙層探測器光譜CT，探究其對表現為pGGN的MIA和IA的鑒別價值，結果顯示結節形狀、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、血管異常征、結節大小、Eff-Z、CT120kVp以及CT40～200keV在兩組間差異具有統計學意義，多因素Logistic回歸分析結果顯示結節大小及CT200keV是預測IA的獨立影響因子。

在本研究中，IA組血管異常征和空氣支氣管征的發生率均高于MIA組，且兩組間差異有統計學意義，與既往研究一致[18-19]。上述兩種征象在IA中比例較高的原因可能是隨著pGGN侵襲程度增加，腫瘤細胞增多、代謝增強，血供需求相應增加，進而促進腫瘤細胞促血管生成因子的分泌，使血管增粗、增多，同時，結節內纖維化反應增加，纖維收縮牽拉鄰近支氣管和血管，導致支氣管擴張、血管扭曲、聚集等改變[20]。本研究還發現，與MIA相比，IA形狀多為不規則，可能跟腫瘤細胞生長方式密切相關，MIA的腫瘤細胞以沿肺泡壁生長為主，形狀多表現為類圓形或圓形；而IA的侵襲程度更高，腫瘤細胞不斷向周圍基質浸潤，不同方向腫瘤細胞的分化程度不同加上受到周圍阻力的大小也不同，所以形狀多表現為不規則[21]。而胸膜牽拉征在IA中更為常見可能與腫瘤內部收縮，纖維組織牽拉臨近臟層胸膜有關[22]。從MIA發展到IA，上述征象的發生率逐漸增高，在一定程度上反映了侵襲性增加的特征。

pGGN的大小被認為是反映pGGN肺腺癌侵襲程度的重要指標[9-10]。潘小環等[22]對pGGN進行分析，發現結節最大直徑是鑒別MIA和IA的重要征象，最佳診斷閾值為11.75 mm。本研究結果顯示IA組結節大小顯著高于MIA組，結節大小是預測IA的獨立因素，鑒別IA和MIA的最佳臨界值為10.48 mm，與上述臨界值存在一定的差異，可能是樣本構成和樣本量不同所致。

雙層探測器光譜CT的優勢是能夠重建出碘密度圖像、單能量圖像和有效原子序數圖，進而用于定量分析[12]。碘密度圖像可定量評估病灶碘含量，以反映血管分布狀態，對鑒別肺腫瘤良惡性具有重要價值[23]。通過碘密度圖像測量的IC可反映磨玻璃結節（groundglass nodule，GGN）的血供狀況[24]。本研究結果顯示IC或NIC對MIA和IA無明顯鑒別價值，可能是因為不同病理類型的肺腺癌血管分布相似，pGGN的血供差別不足以通過IC或NIC區分開來[15]，但也可能與樣本量較小有關。Eff-Z為與某化合物或混合物有相同衰減效果的元素的原子序數，可鑒別成像組織的不同組成成分[25]。既往研究顯示Eff-Z的定量分析能反映不同組織的特征[26]。本研究中，MIA和IA組Eff-Z的差異具有統計學意義，可能是pGGN從MIA發展到IA的過程中，其細胞數量、細胞的侵襲程度以及纖維成分等逐漸增加，進而導致兩者物質組成存在差異[27]。Yu等[14]和Zhang等[15]將AIS和MIA合并為侵襲前病變，研究能譜CT對其與IA的鑒別價值，結果顯示單能量CT值有助于兩者的鑒別，高單能量圖像的CT值是預測IA的獨立影響因素。而本研究采用具有更寬單能量范圍（40～200 keV）的雙層探測器光譜CT（Yu等[14]和Zhang等[15]的研究均為40～140 keV），根據2021版WHO肺腺癌最新分類，研究DECT定量參數鑒別MIA和IA的能力，取得相似的結果，結果顯示常規120 kVp圖像及單能量圖像的CT值在MIA組和IA組間的差異具有統計學意義，Logistic回歸分析顯示CT200keV是與IA相關的獨立影響因素。pGGN在肺腺癌微浸潤到浸潤過程中密度逐漸增高，密度差別在圖像上則表現為CT值的差異[22]。與常規圖像的CT值相比，單能量圖像能克服線束硬化，提供的CT值更加準確[28]。同時，由于碘在低單能量下的衰減會增加，低單能量圖像的CT值在增強中受碘的影響較大，圖像噪聲也會增加，而高單能量圖像CT值受碘的影響較小[28]，其CT值能更加準確反映pGGN的密度差異。

本研究存在一定的局限性：1）本研究納入的都是手術切除的pGGN，侵襲程度可能較高，因此有一定的選擇偏倚；2）本研究為單中心研究，且樣本量較小，未來可通過擴大樣本量進一步研究；3）本研究中僅對pGGN 3個連續層面進行量化分析，未來可借助專門軟件對整個結節進行量化或影像組學研究；4）本研究掃描方案僅采集靜脈期增強圖像，今后可采用動脈期和靜脈期雙期掃描行定量分析。

綜上所述，雙層探測器光譜CT對鑒別表現為pGGN的MIA和IA具有重要價值，結節大小和CT200keV是與IA相關的獨立影響因素，且Logistic回歸模型的診斷效能顯著高于單個獨立影響因素，能為臨床pGGN診療提供一定的參考價值。