含貝達喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥肺結核的24周不良反應臨床分析

張云玲，韓伊，張泉，楊巖，王華

(安徽省胸科醫院1.藥劑科；2.耐藥結核病科，合肥 230022)

《2020年全球結核病報告》[1]顯示，目前全球耐藥結核病形勢依然嚴峻，治療成功率僅為57%，是結核病防控工作中最棘手的難題，也是我國結核病控制的難點和重點問題。貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)是一種新型的二芳基喹啉類化合物，近50年來首個具有全新作用機制的抗結核藥物[2-3]，自上市以來和其他抗結核藥物組成的耐藥結核病方案顯著提升了耐多藥(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)/廣泛耐藥肺結核(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)的治療成功率，給全球嚴峻的耐藥結核病的形勢帶來了希望[4-7]。世界衛生組織(WHO)《整合版結核病指南模塊四：耐藥結核病治療(2020)》[8]、我國《耐藥結核病化學治療指南(2019)》[9]均將其推薦為A組首選藥物組成耐藥結核病化療方案。為了確保Bdq等新型抗結核藥物上市后得到規范、合理、安全的使用，患者得到最佳治療效果，延緩藥物耐藥，惠及現在以及將來更多的耐藥結核病患者，國家發起了以Bdq為例的抗結核新藥使用和保護(new drug introduction and protection program，NDIP)試點項目和后續的擴展項目(NDIP擴展項目)在全國符合資質的醫院內實施。本研究通過對我院收治的項目患者進行全程密切督導和監測，收集含Bdq方案治療MDR/XDR-TB時患者24周發生藥品不良反應(ADR)，對ADR的信息給予評價，為未來指導Bdq的合理使用，尤其為ADR的預防和處理提供參考依據。

1 資料與方法

1.1資料收集

1.1.1研究對象來源 2019年3月—2020年3月我院收治的MDR/XDR-TB患者。

1.1.2納入標準 ①符合MDR/XDR-TB實驗室診斷依據的患者；②從未接受過耐多藥治療的、不規范耐多藥治療或者根據舊版指南制定的治療方案療效不滿意仍需要進一步加強治療的；③年齡≥18周歲；④按照我國耐藥結核病診治指南原則[9]，結合患者藥敏結果、抗結核治療史能夠組成有效治療方案的；⑤心電圖顯示QTcF(采用Friderica公式計算的QT值)≤450 ms；⑥能理解并簽署知情同意書。

1.1.3患者排除標準 ①對Bdq藥物過敏的患者；②有呼吸衰竭、心功能不全等高風險合并癥疾病史，近期出現過導致QT間期延長風險因素的患者。

1.2治療方案

1.2.1治療方案制定原則 患者的抗結核治療方案由Bdq和背景治療方案組成。背景治療方案的制定由我院項目專家組審核制定，專家組結合患者最近一次藥敏試驗報告、抗結核治療史、藥物耐受性情況以及我院實際情況，集體討論后確定，療程一般為18～20個月。

1.2.2核心藥物Bdq的用法用量 起始劑量為每次400 mg，每日一次，口服，連用2周；隨后劑量調整為每次200 mg，每周3次，連用22周，使用總療程24周。

1.3ADR監測

1.3.1監測內容 為保證患者的治療依從性，評價療效，及時發現并處理藥物的ADR，本項目要求對每例患者進行治療監測直至療程結束后隨訪兩年，此次為項目的階段性總結，重點評價Bdq治療周期內(24周)的ADR，具體監測內容有：①一般監測項目：具體為血常規、尿常規、肝腎功能：②重點監測項目：心電圖QTcF。

1.3.2ADR觀察和報告流程 臨床治療過程中，患者出現不適或監測指標出現具有臨床意義的變化時，需要進入ADR觀察和報告環節。ADR的嚴重程度判斷：根據臨床表現及化驗檢查結果，按照《常見不良反應事件評價標準(CTCAE)5.0版》[10]，將ADR嚴重程度分為1～5級，1級：暫時性或輕度不適，不需要醫療干預或治療；2級：輕度致中度活動受限，可能需要協助，不需要或很少需要醫療干預或治療；3級：明顯的活動受限，一般需要協助，需要醫療協助或干預，可能需要住院；4級：活動嚴重受限，非常需要協助，非常需要進行醫療干預或治療，很有可能需要住院或療養；5級：任何原因導致的死亡。其中1～2級屬于輕度ADR；3～5級為嚴重ADR。

2 結果

2.1一般資料 項目共納入MDR/XDR-TB患者59例，其中男40例(67.80%)，女19例(32.20%)；中位年齡45歲。

2.2藥物組成以及選用頻率 根據有效性與安全性的最新證據，《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[9]將治療藥物分為3組：A組為首選，包括左氧氟沙星或莫西沙星、Bdq和利奈唑胺；B組為次選，包括氯法齊明、環絲氨酸；C組為備選藥物，包括為吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星等。本項目方案藥品平均組成為(5.08±0.65)種，各組別藥品見表1。

表1 59例患者治療方案中具體藥物選用頻率統計 Tab.1 Use frequency of each drug in 59 patients' treatment regimens

2.3ADR的發生特點

2.3.1ADR發生情況 在24周治療期間，59例患者中有56例患者發生≥1次ADR，發生率94.92%，3例患者未發生ADR，共報告了156例次ADR，見表2。

表2 59例患者ADR的發生情況 Tab.2 Distribution of ADR frequency in 59 patients

2.3.2ADR具體表現以及嚴重程度分布情況 56例患者治療期間最常見的ADR是QT間期延長和血液系統損害；常見的ADR有肝臟毒性、外周神經炎、胃腸道反應、腎臟毒性、電解質紊亂等；另外還存在視力異常、耳毒性和前庭功能障礙、甲狀腺功能紊亂、關節痛和肌肉痛、過敏和中樞神經系統損害等。156例次ADR中，1級ADR 71例次(45.51%)，2級ADR 55例次(35.26%)，3級ADR 27例次(17.31%)，4級ADR 3例次(1.92%)，5級ADR無；1～2級為輕度ADR，占比80.77%；3～5級為嚴重ADR，占比19.23%； ADR具體表現和嚴重程度分布見表3。

表3 156例次ADR具體表現以及嚴重程度分布情況 Tab.3 Specific manifestations and severity distribution of ADR

2.3.3QTcF 的變化 24周治療期間各監測時間的QTcF平均值見表4。59例患者各監測時間(2，4，8，12，16，20，24周)QTcF平均值分別與基線平均值比較，配對t檢驗結果顯示，除4周外，其余各監測點差異均有統計學意義，P均<0.05；24周內未有患者因QTcF 值≥500 ms而導致停藥，未有患者出現嚴重室性心律失常。

表4 59例患者各監測點QTcF平均值與基線QTcF值的比較 Tab.4 Comparison of QTcF value of patients at each monitoring point with baseline QTcF value

2.4含Bdq化療方案的治療效果以及ADR結局 24周時59例患者痰涂片陰轉率94.92%，痰培養陰轉率89.83%。59例患者隨訪全部到位，發生ADR的56例患者中，經密切觀察和(或)積極對癥處理后，42例患者維持原治療方案，11例患者因骨髓抑制減量利奈唑胺，2例患者因外周神經炎停用利奈唑胺，1例患者因QT間期延長更換莫西沙星為左氧氟沙星，3例患者因丙硫異煙胺、對氨基水楊酸的胃腸道反應從而停用藥物調整治療方案，無失訪、退組或死亡患者。

3 討論

耐藥結核病長療程治療過程中ADR發生率高達48.1%～87.7%，涉及系統較多，而且很多難以預測，處理不當容易造成患者治療中斷、失敗以及進一步加重耐藥的產生，預防和及時處理ADR是耐藥結核病治療成功的關鍵因素之一[9，11]。本項目59例患者，接受含Bdq方案治療24周后，結核分枝桿菌痰涂片陰轉率94.92%，痰培養陰轉率89.83%，與Bdq的Ⅱb期臨床試驗[12]以及GAO等[13]研究的24周痰培養陰轉率相比，治療效果良好。59例患者24周治療過程中ADR發生率高，發生次數多，嚴重ADR占比19.23%，但是在24周治療過程中無死亡、失訪或因ADR退組的患者，安全問題總體可控。與文獻[14-15]研究結果比較，雖然ADR發生具體特點稍有不同，但是總結局相似，安全性較高。

Bdq前期臨床試驗證明，單獨使用Bdq的安全性和耐受性較好[16]。但是在Bdq的臨床使用中，往往是作為耐藥結核病組合方案的一部分來研究的，發生的大部分ADR和以往常見的二線抗結核藥物的ADR相似。這些ADR包括胃腸道反應、骨髓抑制、關節痛、頭痛、轉氨酶升高、外周神經炎、視神經炎和QT間期的延長等。

QT間期延長是Bdq治療耐多藥結核病時最常見和備受關注的ADR[17]，嚴重者可發生尖端扭轉性室性心動過速或猝死，危及生命。文獻數據顯示[14，17-19]，QT間期延長的發生率為10.6%～34.4%，嚴重ADR發生率較低，不同發生率的原因可能與患者的納入標準以及背景方案的藥品構成有關。除Bdq外，氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星等藥物也會導致QT間期延長，莫西沙星相比于左氧氟沙星更易導致QT間期延長。本項目氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星患者使用頻率分別是94.92%，20.34%，16.95%，其中96.61%患者同時使用了至少兩種引起QT延長的藥物，導致QT間期延長發生率增加。本項目心電監測結果顯示各監測點QTcF均值隨著療程延長較基線QTcF值均增大，24周達到高峰，與謝莉等[17]研究結果相似，這可能與Bdq體內代謝物N-單去甲基代謝物在體內消除半衰期(約5.5個月)較長有關[20]。因此，即使患者含Bdq24周的療程已結束，發生QT間期延長的風險依然存在，臨床醫師應該繼續監測患者心電功能6個月，防范心血管不良事件的發生。本項目24周內QT間期延長的發生率雖然較高，但是除一例患者因為QT間期延長替換莫西沙星為左氧氟沙星外，其余患者未發生因QT間期延長而調整治療或退組的，未發生尖端扭轉性室性心動過速或猝死等心臟不良事件，安全性較高。

血液系統損傷和外周神經炎也是本項目常見的ADR，綜合項目背景方案藥物和后期處理措施考慮，主要和利奈唑胺藥物相關。文獻數據顯示[21]，利奈唑胺治療耐藥結核病時骨髓抑制發生率約為32.93%，外周神經炎發生率約為29.9%，因嚴重ADR而停用利奈唑胺的比例為15.81%，骨髓抑制相對較嚴重，甚至威脅生命，減少劑量或停藥后可逆。Bdq和利奈唑胺組成的耐藥方案療效顯著，但是臨床一定要關注ADR的風險，其ADR的發生和利奈唑胺的劑量和療程有關，最近一項由不同劑量、療程的利奈唑胺和固定劑量的Bdq、普托拉尼組成的耐藥結核病短程方案的臨床試驗中期數據結果顯示[22]：降低利奈唑胺劑量和(或)縮短使用時間不僅可以保持耐藥結核病方案的有效性，還可以降低ADR發生率。本項目所有患者的背景方案里均有利奈唑胺，治療方案一般是600 mg·d-1，全療程(18～20個月)治療。24周的療程中，18例發生外周神經炎的患者中有兩例因不能耐受而停止利奈唑胺治療，29例血液系統損害多數表現為輕度的貧血和血小板減少，11例重度ADR的患者經積極對癥處理和(或)減量30 0 mg，qd后大多好轉，后續維持利奈唑胺藥物繼續治療。目前利奈唑胺已進入國家集采藥品目錄和醫保目錄，大大降低了患者的用藥負擔。鑒于近期臨床試驗顯著的治療效果，其必將和Bdq廣泛應用于耐藥結核病的臨床治療，臨床需高度警惕利奈唑胺血液系統損害和外周神經炎等ADR，保證方案的安全性和可持續性。

本研究顯示，其余的ADR和常規的耐藥結核病方案ADR發生情況基本相似，24周治療過程中未發現新的ADR。綜上所述，含Bdq的耐藥結核病化療方案24周治療過程中療效顯著，盡管總體ADR發生率高，但大部分程度輕微，經對癥處理或者調整治療方案后仍可以維持治療，無退組病例和死亡病例，安全性較高，這不僅和Bdq強大抗結核桿菌活性有關，也和NDIP項目的管理模式密切相關。本項目全程按NDIP擴展項目總方案的要求，嚴格篩選患者，規范制定化療方案，密切督導患者，積極處理ADR和(或)調整治療方案，從多方面做好項目的質控，保證了方案較好的治療效果和較高的患者依從性，給后續Bdq的安全合理使用提供了依據，也給后續其他新型抗結核藥物的臨床使用提供了較好的管理模式。

但是本研究也存在一定的不足之處：①本文是階段性的安全性數據分析，大部分患者還未完成全部治療，總的治療成功率和ADR還有待進一步監測分析評價；②QT間期延長的ADR仍需要進一步重點監測分析。③NDIP是多中心臨床試驗，本項目只分析了本院的59例患者數據信息，樣本量較少；④鑒于耐藥結核病方案的復雜性，未設置不含Bdq的對照組作對比分析。總之，還有待進一步多中心、大樣本的隨機雙盲對照研究結果，提供更加可靠的循證依據保障Bdq的臨床合理安全使用。