1例心房顫動伴腎功能不全患者抗凝后消化道出血的藥學監(jiān)護*

朱秋珍，顧偉鷹，時扣榮，范偉

(上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院藥學部，上海 200137)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)簡稱為房顫，是臨床上最常見的心律失常之一，常見的臨床癥狀表現(xiàn)為心悸、胸悶和運動耐量下降[1]。冠心病與房顫具有多種相同的危險因素，25%～35%房顫患者合并冠心病，血栓栓塞高風險的房顫患者需口服抗凝藥物來降低卒中等血栓栓塞事件[2]。國內(nèi)外房顫診療指南均將抗凝治療作為房顫患者治療和卒中預防的基石，并推薦非瓣膜性房顫患者可根據(jù)CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED出血風險評估評分系統(tǒng)來評估患者卒中風險，若符合啟動抗凝治療的標準，非維生素K 拮抗口服抗凝藥(nonvitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)可作為一線治療措施[3]。本文就1例房顫伴腎功能不全患者抗凝后消化道出血進行分析，探討抗凝藥物達比加群酯的臨床應(yīng)用注意事項及藥學監(jiān)護要點。

1 病例概況

患者，女，91歲，體質(zhì)量52 kg，2021年2月2日因“反復胸悶、胸痛1年，加重1周”入院。患者患有冠心病、非瓣膜性房顫、2型糖尿病、慢性腎功能不全。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏67 次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓 166/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2021年2月3日輔助檢查：肌鈣蛋白Ⅰ 0.062 ng·mL-1，B型鈉尿肽492.5 pg·mL-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶9.4 U·L-1，肌酐105.6 μmol·L-1，肌酐清除率25.07 mL·min-1，尿酸670.5 μmol·L-1，血紅蛋白98.0 g·L-1；凝血功能：凝血酶原時間(PT)16.5 s，活化部分凝血酶時間(APTT-S)34.7 s，國際標準化比值(INR)1.29，血漿凝血酶時間(TT)15.4 s，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)10.7 μg·mL-1，D-二聚體(DDR)4.40 mg·L-1。入院診斷：冠心病，非瓣膜性房顫，2型糖尿病，慢性腎臟病3期。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

2.1主要治療經(jīng)過 該患者栓塞風險CHA2DS2-VASc 評分6分，出血風險HAS-BLED 評分4分，先后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd，2021年2月3—4日)，注射用依諾肝素鈉(40 mg，sc，qd，2021年2月4—10日)，達比加群酯膠囊(110 mg，po，bid，2021年2月10—18日)抗凝，2021年2月19日大便隱血(++++)，凝血功能出現(xiàn)危急值，臨床藥師會診建議：2021年2月19日患者PT 34.3 s，APTT 123.4 s，INR 2.29，TT測不出，2021年2月17日肌酐清除率27.2 mL·min-1，提示患者凝血功能異常，患者高齡且肌酐清除率<30 mL·min-1，目前口服達比加群酯進行抗凝，存在使用禁忌證，建議立即停用達比加群酯，加用質(zhì)子泵抑制藥保護胃黏膜，密切觀察患者生命體征、肝腎功能及出血情況。醫(yī)師采納臨床藥師建議，停用達比加群酯，使用奧美拉唑(40 mg，iv，bid)保護胃黏膜。停藥4 d后上腹部CT顯示右腎低密度灶，因患者無血尿等其他不適癥狀，暫不考慮腎出血。復查凝血功能較前有所好轉(zhuǎn)(圖1)，血紅蛋白有所下降，大便隱血(+++)，提示仍存在消化道出血，醫(yī)師加大質(zhì)子泵抑制藥劑量，將醫(yī)囑改為注射用艾司奧美拉唑鈉(40 mg，iv，q8h)，并加用止血藥氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺和凝血酶凍干粉，臨床藥師考慮3種止血藥物聯(lián)用可能會增加患者血栓風險，對于消化道出血靜脈使用止血藥物療效尚未證實，建議停用氨甲環(huán)酸和酚磺乙胺，醫(yī)師采納；停藥8 d復查凝血功能，較前好轉(zhuǎn)，因血紅蛋白持續(xù)下降給予蔗糖鐵注射液進行補血。繼續(xù)維持治療1周后，患者體征明顯改善，予以出院。藥師考慮患者出院時血紅蛋白較低，建議出院后口服補鐵制劑，患者肌酐清除率為31.56 mL·min-1(肌酐83.9 μmol·L-1)，應(yīng)謹慎使用抗凝藥物，根據(jù)患者目前情況可換用利伐沙班片(15 mg，po，qd)進行抗凝治療，醫(yī)師采納建議。

圖1 患者凝血功能及血紅蛋白指標變化趨勢 Fig1 Changes in coagulation function and hemoglobin of patients

2.2藥學監(jiān)護要點

2.2.1為臨床醫(yī)師提供抗凝藥的藥學信息 該患者先后使用低分子肝素和達比加群酯進行抗凝治療。達比加群酯是中國上市的首個新型口服抗凝藥，部分醫(yī)師對其藥學信息了解尚不夠，存在很多用藥不適宜之處。該藥主要用于成人非瓣膜性房顫患者的卒中預防，為直接凝血酶抑制劑，阻斷凝血級聯(lián)反應(yīng)的最后一步，從而預防血栓的形成，其半衰期為12～17 h，血藥濃度達峰時間為1～3 h，生物利用度3%～7%，80%通過腎臟清除。達比加群酯是一種前體藥物，因有效成份達比加群親水性強，難以吸收，結(jié)構(gòu)改造為達比加群酯。已有眾多研究證實達比加群酯與華法林相比，在對非瓣膜性房顫患者卒中的預防有較好的療效及安全性，與藥物及食物的相互作用少且出血風險更低[4-5]。該患者抗凝治療涉及到低分子肝素與達比加群酯的相互轉(zhuǎn)換，臨床藥師根據(jù)2021EHRA實踐指南[5]，向醫(yī)師講述了不同抗凝藥之間的轉(zhuǎn)換方法。

為了使臨床醫(yī)師全面了解達比加群酯的藥學信息，臨床藥師制作達比加群酯的藥物特性幻燈片，為醫(yī)師宣講該藥的臨床使用注意事項，促進臨床“會用藥”“用好藥”。

2.2.2參與治療方案調(diào)整 出血事件是達比加群酯較嚴重的不良事件，消化道出血最為常見，占所有不良事件的34.93%，并且不良事件發(fā)生率隨著給藥劑量、給藥頻次和年齡的增長而增大，特別是≥75歲高齡患者[6]。達比加群酯主要通過腎臟清除，要求肌酐清除率>30 mL·min-1才有應(yīng)用指征，且對于年齡≥80歲及中度腎功能不全或者有高出血風險的患者，推薦減量服用[3]。達比加群在體內(nèi)的血藥濃度可以使用凝血指標中的PT、APTT、TT來監(jiān)測，靈敏度依次升高，常用于監(jiān)測達比加群酯的出血傾向[7]。本病例患者為91歲超高齡女性，且合并慢性腎功能不全。入院時肌酐清除率為25.07 mL·min-1，臨床先使用依諾肝素抗凝不妥，該藥物不推薦用于嚴重腎功能不全患者。若使用需調(diào)整用量，該患者使用7 d未進行減量使用。之后換用達比加群酯9 d后出現(xiàn)消化道出血，存在使用禁忌證，使用期間也未檢測凝血功能。臨床藥師分析，患者HAS-BLED 評分4 分，提示出血高危，使用的抗凝藥物與消化道出血符合已知的不良反應(yīng)類型，且患者消化道出血發(fā)生時間與抗凝藥物使用時間關(guān)系密切，停藥后藥物不良反應(yīng)逐漸減輕，故消化道出血可能由抗凝藥物在患者體內(nèi)蓄積所致，建議停藥。醫(yī)師采用氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺和凝血酶凍干粉聯(lián)合止血方案，鑒于“非創(chuàng)傷出血共識”中明確指出氨甲環(huán)酸在減少非創(chuàng)傷性出血上證據(jù)不足，不推薦使用。且靜脈用止血藥物在急性非靜脈曲張性上消化道出血和下消化道出血中的療效尚未證實，不推薦作為一線用藥，因可能會增加血栓風險[8-9]，藥師建議醫(yī)生停用靜脈止血藥。針對該患者在院期間肌酐清除率維持在約30 mL·min-1，達比加群酯存在使用禁忌證，建議服用小劑量利伐沙班(15 mg，qd，口服)進行抗凝治療，并定期監(jiān)測患者腎功能和凝血功能，注意監(jiān)測是否有出血現(xiàn)象。

2.2.3患者抗凝用藥教育 利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，每天口服1次，不同的劑量服用方式不同。藥師告知患者及家屬每天服用片劑15 mg，需要與食物同服，如果發(fā)生漏服應(yīng)立即補服藥物，并在次日繼續(xù)接受每日一次給藥，不應(yīng)為了彌補漏服劑量在一日之內(nèi)將劑量加倍。服用利伐沙班雖不需要頻繁監(jiān)測凝血功能，但是出院后應(yīng)定期復診，檢查紅細胞、血小板、肝腎功能等，用來評估抗凝的效果。同時，也要注意觀察牙齦、眼結(jié)膜、皮膚、鼻腔、血尿、黑便等出血情況，如果有上述現(xiàn)象出現(xiàn)請及時就醫(yī)處理。服藥期間不可自行增減劑量或停藥，否則易增加卒中風險和出血風險。

3 結(jié)束語

本病例為房顫伴腎功能不全高齡患者，且合并糖尿病，具有多種誘導缺血事件發(fā)生的高危因素，是臨床需要重點監(jiān)護的患者。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師處理了抗凝藥物引起的不良反應(yīng)并對后續(xù)藥物治療方案提出建設(shè)性建議，宣講抗凝藥物特點，并進行了重點藥學監(jiān)護，有利于臨床提高患者用藥安全性。