朱章志治療成人隱匿性自身免疫糖尿病用藥規(guī)律分析

王淼，李軍，黃尹瀅（指導(dǎo)：朱章志）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

成人隱匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes mellitus in adults，LADA）也稱(chēng)為1.5型糖尿病、緩慢起病1型糖尿病（T1DM）等，屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病的亞型，其臨床表現(xiàn)介于T1DM和2型糖尿病（T2DM）之間，早期臨床表現(xiàn)更類(lèi)似T2DM[1-2]，但其病理改變以胰島β細(xì)胞出現(xiàn)緩慢的自身免疫性損害為特征[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國(guó)年齡大于18歲并新診斷為T(mén)2DM的患者中，LADA占比為6.1%；年齡＞30歲的LADA患者占比為5.9%。LADA需與T1DM和T2DM做鑒別診斷，若誤診后治療方案的錯(cuò)誤可能會(huì)給胰島細(xì)胞造成不可逆的傷害[4]。治療LADA時(shí)，若患者代謝狀態(tài)良好，可使用除磺脲類(lèi)的其他口服降糖藥；若病情進(jìn)展到胰島素依賴(lài)階段，需使用胰島素治療。對(duì)于胰島自身抗體滴度高并且代謝狀態(tài)不佳的LADA患者，應(yīng)盡早使用胰島素。

朱章志教授為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，糖尿病研究所所長(zhǎng)，兼任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員。朱章志教授治療糖尿病，基于糖尿病五臟虛弱、因虛邪盛的病機(jī)特點(diǎn)，打破傳統(tǒng)陰虛熱盛的辨證思路，依據(jù)陽(yáng)氣的盛衰提出少陰陽(yáng)虛寒濕證、少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證、少陰虛寒濕盛證、寒熱錯(cuò)雜證、瘀熱互結(jié)兼氣陰兩傷證、厥陰經(jīng)臟虛寒證等新的辨證思路，在治療上重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治，采用溫臟散寒、祛寒制水、化濕祛瘀、行氣通腑、通陽(yáng)化氣、潛陽(yáng)斂汗等治法，在糖尿病的治療上取得了較好的治療效果。本研究通過(guò)收集朱章志教授治療LADA的病案資料，利用古今醫(yī)案云平臺(tái)中的數(shù)據(jù)挖掘方法，探討朱章志教授治療LADA中少陰陽(yáng)虛寒濕證和少陽(yáng)失樞而膽火內(nèi)郁證的用藥規(guī)律，以期為臨床治療該病提供思路。

1 資料與方法

1.1 病案資料的來(lái)源及篩選收集朱章志教授于2016年1月至2021年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的LADA有效病例的處方資料。

納入的病案資料符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）病案患者的第一診斷為L(zhǎng)ADA，且證型為少陰陽(yáng)虛寒濕證或少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證；（2）病案患者的就診日期、性別、年齡、西醫(yī)診斷、中藥處方、中藥劑量等資料完整。排除以下病案資料：（1）病案患者伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病變，或近3個(gè)月有手術(shù)病史、惡性腫瘤病史；（2）病案患者的相關(guān)資料不完整。

1.2 數(shù)據(jù)的錄入與規(guī)范由兩名研究人員進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。其中一名研究者負(fù)責(zé)將納入病案資料的患者就診日期、病歷號(hào)、性別、年齡、西醫(yī)診斷、中藥處方、中藥劑量等數(shù)據(jù)錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)，另一名研究者對(duì)錄入信息進(jìn)行核查。參考2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]，對(duì)納入處方中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化，如將“淡附片”統(tǒng)一為“附子”，“酒萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“麩炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”等。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法采用古今醫(yī)案云平臺(tái)中的頻次分析、聚類(lèi)分析等功能模塊，對(duì)處方中藥的用藥頻次、四氣五味及歸經(jīng)頻次、藥物聚類(lèi)情況等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

收集得到朱章志教授治療LADA患者的處方103首，其中針對(duì)中醫(yī)辨證為少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證或少陰陽(yáng)虛寒濕證的處方共75首。治療少陰陽(yáng)虛寒濕證的處方36首，共涉及69味中藥；治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證的處方39首，共涉及75味中藥。

2.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì)對(duì)治療少陰陽(yáng)虛寒濕證LADA患者的36首處方的69味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，附子出現(xiàn)頻次最高，為35次；出現(xiàn)頻次＞10次的中藥為高頻藥物，共17味，其中居前10位的中藥分別是附子、白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、干姜、白芍、生姜、紅參、桂枝。治療少陰陽(yáng)虛寒濕證LADA患者處方的高頻中藥頻次及頻率（頻次/36×100%）分布見(jiàn)表1。

表1 朱章志治療少陰陽(yáng)虛寒濕證成人隱匿性自身免疫糖尿病處方高頻中藥的頻次分布（頻次＞10次）Table 1 The distribution of the herbs in the prescriptions for latent autoimmune diabetes mellitus in adults differentiated as the syndrome of Shaoyin yang-deficiency and cold-dampness treated by ZHU Zhang-Zhi（frequency being over 10 times）

對(duì)治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證LADA患者的39首處方的75味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，柴胡出現(xiàn)頻次最高，為39次；出現(xiàn)頻次＞10次的中藥為高頻藥物，共16味，其中居前10位的中藥分別是柴胡、黃芩、炙甘草、法半夏、生姜、大棗、桂枝、茯苓、白芍、澤瀉。治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證LADA患者處方的高頻中藥頻次及頻率（頻次/39×100%）分布見(jiàn)表2。

表2 朱章志治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證成人隱匿性自身免疫糖尿病處方高頻中藥的頻次分布（頻次＞10次）Table 2 The distribution of the herbs in the prescriptions for latent autoimmune diabetes mellitus in adults differentiated as the syndrome of Shaoyang dysfunction resulting into the internalaccumulation of gallbladder fire treated by ZHU Zhang-Zhi（frequency being over 10 times）

2.2 中藥四氣五味及歸經(jīng)分析對(duì)治療少陰陽(yáng)虛寒濕證LADA患者處方中藥的四氣進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，所用中藥的四氣以溫性為主（153次），其次是平性（72次）和微溫（66次）；對(duì)治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證LADA患者處方中藥的四氣進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，所用中藥的四氣以溫性為主（109次），其次是微寒（93次）和平性（75次）。結(jié)果見(jiàn)圖1-a。

對(duì)治療少陰陽(yáng)虛寒濕證LADA患者處方中藥的五味進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，所用中藥的五味以甘味為主（237次），其次是辛味（173次）和苦味（99次）；對(duì)治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證LADA患者處方中藥的五味進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，所用中藥的五味以甘味為主（191次），其次是辛味（170次）和苦味（136次）。結(jié)果見(jiàn)圖1-b。

對(duì)治療少陰陽(yáng)虛寒濕證LADA患者處方中藥的歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，所用中藥的歸經(jīng)以歸脾經(jīng)為主（280次），其次是歸肺經(jīng)（242次）、心經(jīng)（184次）、腎經(jīng)（177次）和胃經(jīng)（146次）；對(duì)治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證LADA患者處方中藥的歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，所用中藥的歸經(jīng)以歸肺經(jīng)為主（213次），其次是歸脾經(jīng)（210次）、胃經(jīng)（157次）、心經(jīng)（137次）、肝經(jīng)（113次）。結(jié)果見(jiàn)圖1-c。

圖1 朱章志治療少陰陽(yáng)虛寒濕證（少陰證）及少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證（少陽(yáng)證）成人隱匿性自身免疫糖尿病處方中藥的四氣五味及歸經(jīng)分析Figure 1 The distribution of the four natures，five flavors and meridian tropism of the herbs in the prescriptions for latent autoimmune diabetes mellitus in adults differentiated as the syndrome of Shaoyin yang-deficiency and cold-dampness and the syndrome of Shaoyang dysfunction resulting into the internalaccumulation of gallbladder fire treated by ZHU Zhang-Zhi

2.3 藥物聚類(lèi)分析對(duì)治療少陰陽(yáng)虛寒濕證頻次＞10次的17味中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到5個(gè)聚類(lèi)方。聚類(lèi)方1由附子、白術(shù)、茯苓組成；聚類(lèi)方2

2.4 藥物衍化方分析對(duì)治療少陰陽(yáng)虛寒濕證的由干姜、炙甘草組成；聚類(lèi)方3由細(xì)辛、肉桂、吳茱萸組成；聚類(lèi)方4由黃芪、生姜組成；聚類(lèi)方5由山茱萸、麻黃、桂枝、澤瀉組成。其橫向聚類(lèi)展示圖見(jiàn)圖2-a。對(duì)治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證頻次＞10次的16味中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到4個(gè)聚類(lèi)方。聚類(lèi)方1由柴胡、黃芩、炙甘草組成；聚類(lèi)方2由法半夏、大棗、生姜組成；聚類(lèi)方3由天花粉、當(dāng)歸、牡蠣組成；聚類(lèi)方4由茯苓、白術(shù)、桂枝、澤瀉、干姜組成。其橫向聚類(lèi)展示圖見(jiàn)圖2-b。處方中藥進(jìn)行分析，邊權(quán)重設(shè)置為20，最終得到核心方藥組成的衍化方，其組成為附子、紅參、干姜、白術(shù)、黃芪、炙甘草、茯苓、白芍、生姜、吳茱萸、山茱萸、麻黃、桂枝、澤瀉、細(xì)辛、肉桂、砂仁，網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖3-a。對(duì)少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證的處方中藥進(jìn)行分析，邊權(quán)重設(shè)置為20，最終得到核心方藥組成的衍化方，其組成為柴胡、黃芩、法半夏、干姜、茯苓、炙甘草、桂枝、白芍、生姜、大棗、紅參、澤瀉、天花粉、白術(shù)，網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖3-b。

圖2 朱章志治療少陰陽(yáng)虛寒濕證及少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證成人隱匿性自身免疫糖尿病處方中藥的聚類(lèi)分析Figure 2 Clustering analysis of the herbs in the prescriptions for latent autoimmune diabetes mellitus in adults differentiated as the syndrome of Shaoyin yang-deficiency and cold-dampness and the syndrome of Shaoyang dysfunction resulting into the internalaccumulation of gallbladder fire treated by ZHU Zhang-Zhi

圖3 朱章志治療少陰陽(yáng)虛寒濕證及少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證成人隱匿性自身免疫糖尿病中藥的衍化方網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 3 Network diagram of the formula derived from the core herbs in the prescriptions for latent autoimmune diabetes mellitus in adults differentiated as the syndrome of Shaoyin yang-deficiency and cold-dampness and the syndrome of Shaoyang dysfunction resulting into the internalaccumulation of gallbladder fire treated by ZHU Zhang-Zhi

3 討論

成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）是一種自身免疫性1型糖尿病（T1DM），以胰島β細(xì)胞自身免疫損害為特征，其胰島功能衰退明顯快于2型糖尿病（T2DM）。用于診斷LADA的指標(biāo)中，抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）與胰島細(xì)胞抗體（ICA）屬于敏感性較高的指標(biāo)，可以較精確地診斷LADA，其滴度檢測(cè)可真實(shí)反映胰島細(xì)胞功能[6]。Lobmann T等[7]研究發(fā)現(xiàn)，GADAb與ICA均陽(yáng)性且高滴度GADAb的患者癥狀更接近T1DM，GADAb與ICA陽(yáng)性但低滴度GADAb的患者癥狀則接近T2DM。研究者通過(guò)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估發(fā)現(xiàn)，LADA患者確實(shí)存在胰島素抵抗（IR）[8]，其IR明顯弱于T2DM但強(qiáng)于T1DM[9]。李霞等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，患者胰島素抵抗指數(shù)與胰島自身抗體GADAb滴度呈負(fù)相關(guān)；LADA患者也存在血脂異常情況，其特點(diǎn)以甘油三酯（TG）水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低為主，因此對(duì)LADA患者同時(shí)也要預(yù)防心腦血管疾病[11]。對(duì)于LADA的治療，有學(xué)者提出，為減輕該類(lèi)患者胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素替代治療，以免引起抗原抗體反應(yīng)[12]；羅格列酮片對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用，治療LADA患者可聯(lián)合使用胰島素，以提高療效，同時(shí)可避免磺脲類(lèi)藥物加速胰島功能的損害。

LADA患者雖初期癥狀類(lèi)似T2DM，但其實(shí)際的病理機(jī)制類(lèi)似T1DM。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，LADA與先天稟賦不足有關(guān)，其病機(jī)以氣陰兩虛、肝腎虧虛為本；雖氣陰與肝腎虧虛不甚，但本質(zhì)是虛，且易于損傷脾胃，故有T2DM的表現(xiàn)。LADA患者早期表現(xiàn)類(lèi)似T2DM，故對(duì)于其中醫(yī)的辨證不僅要四診合參，也要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查。LADA本質(zhì)屬先天稟賦不足導(dǎo)致肝腎虧虛、陰虛內(nèi)熱，但虧損程度不及典型的T1DM患者。因LADA患者的臟腑功能已受損，一旦外邪入侵，或情志過(guò)激、飲食不當(dāng)、房勞過(guò)度等，則患者的五臟更易損傷。T2DM患者雖亦存在先天稟賦不足，但其程度不及LADA患者。

LADA在中醫(yī)學(xué)中屬消渴病范疇，現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)為氣陰兩虛，陰虛燥熱。朱章志教授基于糖尿病五臟虛弱、因虛邪盛的病機(jī)特點(diǎn)，針對(duì)LADA患者提出依據(jù)陽(yáng)氣的盛衰可將其分型為少陰陽(yáng)虛寒濕證、少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證、寒熱錯(cuò)雜證、陽(yáng)明腑實(shí)證、瘀熱互結(jié)兼氣陰兩傷證、厥陰經(jīng)臟虛寒證、三陰陽(yáng)虛寒濕證等證型。通過(guò)長(zhǎng)期臨床觀察，發(fā)現(xiàn)少陰陽(yáng)虛寒濕證和少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證兩型的占比較高，故本研究著重討論此兩類(lèi)證型。

少陰陽(yáng)虛寒濕證在臨床中可見(jiàn)于早期LADA患者，其多飲多食多尿、體質(zhì)量減輕等表現(xiàn)并不典型，通常可見(jiàn)面色淡黯、神疲乏力、少氣懶言、大便干結(jié)、舌質(zhì)淡暗有齒痕、苔白潤(rùn)、脈沉弱等陽(yáng)氣不足的表現(xiàn)[13]。少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證可見(jiàn)于其后，此時(shí)患者可見(jiàn)典型的三多一少的癥狀，提示熱盛較明顯，但此時(shí)的熱盛表現(xiàn)乃因陽(yáng)氣受損，陽(yáng)氣的收斂之力不足，導(dǎo)致虛陽(yáng)上浮所致。因此，朱章志教授在治療早期LADA患者時(shí)采用溫陽(yáng)散寒、調(diào)中補(bǔ)虛兼祛邪之法，方以四逆湯、理中丸、吳茱萸湯合當(dāng)歸四逆湯加減；治療晚期LADA患者，因其熱盛癥狀乃因陽(yáng)氣受損所致，故不可用大苦大寒之藥，以防更傷陽(yáng)氣[14]，治療需以小柴胡湯清解郁熱及理中丸固護(hù)中焦為主方進(jìn)行加減。

本研究共收集到103首處方，其中治療少陰陽(yáng)虛寒濕證及少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證的處方有75首，其余的28首處方分別對(duì)應(yīng)其他證型，因每個(gè)證型處方數(shù)太少，故不納入本次研究。本研究收集到的處方資料顯示，朱章志教授治療LADA少陰陽(yáng)虛寒濕證患者使用藥物頻次居前17位的藥物中，溫陽(yáng)散寒藥物有附子、干姜、吳茱萸、肉桂、細(xì)辛，固護(hù)中焦的有白術(shù)、茯苓、生姜、紅參、炙甘草、砂仁，發(fā)散寒濕的有麻黃、桂枝，補(bǔ)益固脫的有黃芪、山茱萸，瀉濁的藥物有澤瀉、白芍。由這些藥物可得基本組方四逆湯、理中丸、吳茱萸湯、當(dāng)歸四逆湯、麻黃附子細(xì)辛湯、苓桂術(shù)甘湯等。治療LADA少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證患者所使用的頻次居前16位的藥物中，和解少陽(yáng)的藥物有柴胡、黃芩、法半夏，固護(hù)中焦的藥物有白術(shù)、茯苓、生姜、紅參、炙甘草、大棗，養(yǎng)陰清熱的藥物有天花粉，瀉濁的藥物有澤瀉、白芍，透邪達(dá)表的藥物有桂枝，回陽(yáng)通脈的藥物有干姜，補(bǔ)血活血的藥物有當(dāng)歸。由這些藥物可得基本組方小柴胡湯、理中丸、當(dāng)歸四逆湯、苓桂術(shù)甘湯等。

聚類(lèi)分析得到的治療少陰陽(yáng)虛寒濕證的5個(gè)聚類(lèi)方及治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證的4個(gè)聚類(lèi)方的藥物，均為朱章志教授在多年的臨床實(shí)踐中形成的治療此兩型LADA患者的用藥組合。通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到治療少陰陽(yáng)虛寒濕證（簡(jiǎn)稱(chēng)少陰證）的衍化方的藥物組成為附子、紅參、干姜、白術(shù)、黃芪、炙甘草、茯苓、白芍、生姜、吳茱萸、山茱萸、麻黃、桂枝、澤瀉、細(xì)辛、肉桂、砂仁，治療少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證（簡(jiǎn)稱(chēng)少陽(yáng)證）的衍化方的藥物組成為柴胡、黃芩、法半夏、干姜、茯苓、炙甘草、桂枝、白芍、生姜、大棗、紅參、澤瀉、天花粉、白術(shù)。此兩個(gè)證型相應(yīng)的核心藥物組成與朱章志教授治療LADA的基礎(chǔ)方組成大致相同。

本研究運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)研究朱章志教授治療LADA的臨床用藥特點(diǎn)。結(jié)果提示，朱章志教授治療LADA患者，無(wú)論哪種證型，扶正是核心，固護(hù)陽(yáng)氣是關(guān)鍵。少陽(yáng)失樞致膽火內(nèi)郁證患者可見(jiàn)熱像，但要認(rèn)清其熱像仍因陽(yáng)虛不能收斂而致虛火上浮的本質(zhì)，治療時(shí)不能使用一派苦寒之品，而需用黃芩與柴胡清透郁熱，再以理中丸振奮中焦陽(yáng)氣，使其恢復(fù)收斂之功；少陰陽(yáng)虛寒濕證更應(yīng)注意陽(yáng)氣的盛衰，可用四逆類(lèi)方、理中丸、吳茱萸湯等共同振奮三陰經(jīng)陽(yáng)氣，增強(qiáng)身體機(jī)能以逐邪，同時(shí)利用麻黃、桂枝透三陰邪氣于表。朱章志教授針對(duì)LADA的辨證思路和治療法則，可為臨床治療LADA提供參考。