四逆散加味方治療氣郁質型持續性姿勢-知覺性頭暈的臨床觀察

黃金，高敏

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

頭暈是神經科就診患者的常見主訴之一，其生理病理基礎復雜，發病機制多樣，癥狀主觀性較強，其中伴有精神心理因素的持續性姿勢-知覺性 頭 暈（persistent postural-perceptual dizziness，PPPD）[1]患者近年逐漸增多。PPPD患者臨床表現為持續3個月以上的頭暈、不穩或非旋轉性眩暈，并且在直立姿勢、主動/被動運動、視覺刺激下加重。研究顯示，PPPD已成為青中年眩暈患者中最常見的類型，僅次于良性陣發性位置性眩暈[2]。目前臨床上藥物治療多采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SSNRI）等抗焦慮、抑郁藥物為主，但存在不良反應多，患者依從性差等問題。為探討中醫藥在治療PPPD患者中的作用，本研究從改善患者易病體質出發，以四逆散加味方治療氣郁質型PPPD患者，取得較好的臨床效果，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 樣本估算、研究對象及分組

1.1.1 樣本估算 根據近年來對PPPD治療的臨床研究[3-5]，常規藥物治療對照組的總有效率約為62%，治療組的總有效率約為91%。取α=0.05，β=0.20，樣本比例1∶1，可得每組所需例數n=33例，考慮10%的不依從率及脫落率，擬入組70例患者，對照組和治療組各35例。

1.1.2 研究對象及分組 選取2019年11月至2021年1月在廣東省第二中醫院腦病科門診就診的70例氣郁質型持續性姿勢-知覺性頭暈患者作為研究對象。根據就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各35例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合2017年Bárány協會制定的PPPD診斷標準[6]，滿足5個要素：（1）持續性非旋轉性頭暈和（或）不穩超過3個月：①發作時癥狀可持續數小時，程度輕重不等；②癥狀不需要持續一整天。（2）每次癥狀出現無明顯誘因，但在下列3種情況下癥狀可加重：①直立姿勢；②與方向或位置無關的主動或被動運動；③暴露于視覺刺激豐富的環境中。（3）這種失調常由以下疾病所觸發：急性、發作性、慢性前庭綜合征以及其他神經系統疾病和心因性焦慮。①當觸發疾病為急性病變時，癥狀出現形式與診斷標準（1）描述一致；當急性病變緩解后，癥狀由最初的間歇性出現逐漸演變成持續性病程。②當激發疾病為慢性病變時，癥狀先是緩慢出現，而后逐漸加重。（4）癥狀常能引起明顯的痛苦或功能障礙。（5）癥狀不能用其他疾病來解釋。

1.2.2 中醫體質判定標準 采用中華中醫藥學會頒布的《中醫體質分類與判定》[7]標準，根據該標準中的《中醫體質分類與判定表》，判定為氣郁質者。

1.3 納入標準①符合上述PDDD西醫診斷標準，且中醫體質判定為氣郁質；②年齡在18～65歲之間；③病程在3～36個月之內；④1個月內未參加其他可能影響本次療效判定的臨床研究；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①因精神疾病不能配合治療的患者；②合并有嚴重的心腦血管、肝、腎和造血系統疾病的患者；③合并有干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等免疫系統疾病的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤過敏體質或存在試驗藥物其他禁忌的患者；⑥近3個月內服用過抗焦慮抑郁藥物的患者；⑦研究人員認為其他原因不適合參加臨床試驗的患者。

1.5 脫落與剔除標準①不能耐受藥物副作用，出現嚴重的藥物不良反應，不能繼續接受治療的患者；②自愿退出本研究治療的患者；③未按照擬定療程及要求劑量服用藥物的患者；④中途接受其他治療的患者；⑤失訪，或居住地過于偏遠而不方便回我院復診的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎心理治療 對患者進行健康宣教，告知患者疾病診斷名稱，詳細解釋精神心理因素的相關性和產生持續的軀體癥狀的機制；引導患者養成健康的生活習慣，包括良好的睡眠衛生、體育鍛煉和均衡飲食。

1.6.2 對照組 給予鹽酸文拉法辛緩釋片口服治療。用法：鹽酸文拉法辛緩釋片（成都康弘藥業集團股份有限公司生產；批準文號：國藥準字H20070269；規格：75 mg），口服，每日1次，劑量為75 mg。4周為1個療程，1個療程后評價療效。

1.6.3 治療組 在基礎心理治療及對照組口服鹽酸文拉法辛緩釋片的基礎上給予四逆散加味方治療。方藥組成：柴胡10 g，白芍10 g，枳實6 g，茯神10 g，白術10 g，酸棗仁10 g，柏子仁10 g，甘草6 g。隨癥加減：風痰上擾者加半夏10 g，天麻10 g；便秘者加厚樸6 g，火麻仁10 g，郁李仁10 g；食滯納差者加麥芽10 g，谷芽10 g，神曲10 g；氣郁化火者加牡丹皮10 g，山梔子6 g；表虛汗多者，加浮小麥10 g，糯稻根10 g；驚悸不安者加龍骨30 g，牡蠣30 g；陰虛津虧者，加麥冬10 g，生地黃10 g；瘀血阻滯者加牛膝10 g，桃仁10 g。以上藥物均由廣東省第二中醫院中藥房提供。每日1劑，常規煎取400 mL，分2次于早晚飯后溫服。4周為1個療程，1個療程后評價療效。

1.7 觀察指標及療效評價標準

1.7.1 眩暈程度評估 采用眩暈殘障程度評分量表（Dizziness Handicap Inventory，DHI）[8]評估患者在治療前及治療4周后的眩暈程度。DHI量表由25個問題組成，包括DHI-P（軀體）、DHI-E（情緒）、DHI-F（功能），總分為0～100分，能夠定量地整體評估患者主觀眩暈癥狀的嚴重程度。

1.7.2 焦慮情緒評估 采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）[9]評估患者在治療前及治療4周后的焦慮情緒。HAMA量表總共包括14個項目，由精神性和軀體性兩大類因子結構組成，項目采用0～4分的5級評分法。一般以14分為分界值，超過14分，肯定有焦慮；超過21分為中度焦慮；超過29分為嚴重焦慮[10]。

1.7.3 抑郁情緒評估 采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[11]評估患者在治療前及治療4周后的抑郁情緒。本研究使用24項量表版本，項目采用0～4分的5級評分法或0～2分的3級評分法。計分分為總分和因子分，總分能較好地反映病情的嚴重程度。對于24項版本，通常認為8～20分，可能存在抑郁；超過20分，是輕度或中度的抑郁；超過35分，為嚴重抑郁[12]。

1.7.4 中醫體質轉化分及療效評定標準 采用中醫體質轉化分分值評估患者氣郁質程度及療效。具體方法如下：回答《中醫體質分類與判定表》的全部問題，計算原始分及轉化分，判定體質類型。原始分＝各個條目分值相加，轉化分＝[（原始分-條目數）/（條目×4）]×100。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]中的“修訂綜合療效標準”，根據評分結果，采用尼莫地平法計算療效指數，再根據療效指數進行療效評定。療效指數的計算公式：療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。療效評定標準：痊愈：療效指數≥90%；顯效：60%≤療效指數＜90%；有效：30%≤療效指數＜60%；無效：療效指數＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，正態分布性采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗。所有檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，對照組脫落4例，治療組脫落1例，實際65例完成試驗，其中對照組31例，治療組34例。對照組31例患者中，男14例，女17例；年齡24～78歲，平均（44.29±11.36）歲；病程3～23個月，平均（11.74±4.29）個月。治療組34例患者中，男14例，女20例；年齡24～74歲，平均（47.59±10.56）歲；病程3～20個月，平均（12.44±4.67）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后DHI評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的DHI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的DHI評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對DHI評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后眩暈殘障程度評分量表（DHI）評分比較Table 1 Comparison of Dizziness Handicap Inventory（DHI）scores in the two groups of persistent posturalperceptual dizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

表1 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后眩暈殘障程度評分量表（DHI）評分比較Table 1 Comparison of Dizziness Handicap Inventory（DHI）scores in the two groups of persistent posturalperceptual dizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組例數/例31 34治療前30.87±3.75 30.09±6.12治療后11.48±3.76①9.41±3.29①②

2.3 2組患者治療前后HAMA評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的HAMA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的HAMA評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對HAMA評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較Table 2 Comparison of Hamilton Anxiety Scale（HAMA）scores in the two groups of persistent posturalperceptual dizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較Table 2 Comparison of Hamilton Anxiety Scale（HAMA）scores in the two groups of persistent posturalperceptual dizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組例數/例31 34治療前23.10±7.72 24.53±5.75治療后9.97±4.35①7.65±3.76①②

2.4 2組患者治療前后HAMD評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的HAMD評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對HAMD評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 3 Comparison of Hamilton Depression Scale（HAMD）scores in the two groups of persistent postural-perceptualdizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 3 Comparison of Hamilton Depression Scale（HAMD）scores in the two groups of persistent postural-perceptualdizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組例數/例31 34治療前16.32±6.09 14.59±7.87治療后5.00±1.73①3.79±2.12①②

2.5 2組患者治療前后中醫體質轉化分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的氣郁中醫體質轉化分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的氣郁中醫體質轉化分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對氣郁中醫體質轉化分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后氣郁中醫體質轉化分比較Table 4 Comparison of TCM qi stagnation constitution transformation scores in the two groups of persistent postural-perceptualdizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

表4 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者治療前后氣郁中醫體質轉化分比較Table 4 Comparison of TCM qi stagnation constitution transformation scores in the two groups of persistent postural-perceptualdizziness（PPPD）patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組治療組例數/例31 34治療前57.81±11.61 60.56±6.68治療后28.48±4.16①19.06±6.15①②

2.6 2組患者的中醫氣郁質改善療效比較表5結果顯示：治療4周后，治療組的顯效率和總有效率分別為79.41%（27/34）、94.12%（32/34），對照組分別為16.13%（5/31）、90.32%（28/31）；組間比較，治療組的中醫氣郁質改善療效的顯效率（χ2檢驗）及總體療效（非參數秩和檢驗）均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）患者中醫氣郁質改善療效比較Table 5 Comparison of the clinicalefficacy for improving the TCM qi stagnation constitution in the two groups of persistent postural-perceptualdizziness（PPPD）patients [例（%）]

3 討論

眩暈（vertigo）以天旋地轉為主要癥狀[14]，其中大約40%～60%的患者合并焦慮抑郁等精神心理異常[15-16]。隨著對精神心理性眩暈的認識不斷完善，Bárány協會整合恐懼性姿勢性眩暈（phobic postural vertigo，PPV）及慢性主觀性頭暈（chronic subjective dizziness，CSD）的臨床癥狀及行為特點，提出了持續性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）的概念，并納入國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）-11中[17]。PPPD可根據焦慮與頭暈的先后發生機制分為心因型、耳源型、交互型[18]。治療方法包括患者教育、前庭康復治療、認知-行為治療、藥物治療、電刺激及聯合治療[19]。藥物治療以舍曲林片、文拉法辛緩釋片為代表的SSRI、SSNRI類抗焦慮、抑郁藥物為主，多項前瞻性、開放標簽的臨床試驗表明其療效肯定[20-21]，但治療初期不良反應較多，如口干、惡心、食欲下降、便秘、性功能減退等[22]，使患者的耐受性及依從性受到影響。

眩暈病古稱“眩”“眩冒”“眩瞀”“瞑眩”“眴目”等。自《黃帝內經》以來，歷代醫家對本病的病因病機有著深刻的闡釋，同時也認識到情志因素與眩暈發病的相互關系。五志不舒、七情內傷可損及脾、肝、心等臟腑，進而導致氣滯、釀痰、生風、化火、血瘀等，使清陽內郁受擾，不能宣養清竅、頭目而發為眩暈。宋代陳無擇在《三因極一病證方論·眩暈證治》[23]中的論述：“喜怒憂思，致臟氣不行，郁而生涎，涎結為飲，隨氣上厥，伏留陽經，亦使人眩暈嘔吐……”，即闡述了“喜怒憂思-痰飲-眩暈”的病機過程。張景岳在《景岳全書·雜證謨·眩運》[24]中提出了“無虛不作眩”的著名論說，并分析了虛眩的原由：“有目驚心而運者，有焦思不釋而運者，有被毆被辱氣奪而運者，有悲哀痛楚大叫大呼而運者，此皆傷其陽中之陽也。”指出“驚、思、郁、悲”多種情志傷及陽中之陽可致虛性眩暈。另一方面，情志之郁可直接導致眩暈，通常認為，郁證有梅核氣、臟躁等表現形式，然有以眩暈為主癥起病者。如《程杏軒醫案》[25]所載，族中兩位婦人“頭額常系一帶，行動須人扶掖，云無他病，惟頭目昏眩”，采用各種方法治療無效，而后“越數年疾自愈”，作者認為：“予生平所見眩暈之疾，未有甚于此二證者……細求其故，蓋病關情志……由此觀之，凡七情內傷致病，皆可類推。”此病案驗證了葉天士所言：“郁癥全在病者能移情易性”[26]。

中醫體質學說認為，體質是由先天遺傳和后天獲得所形成的固有的、相對穩定的特性，體質因素決定著個體對疾病的易感性和發病傾向[27]。氣郁質者以神情抑郁、憂慮脆弱為總體特點，具有性格內向不穩定、敏感多慮的心理特征，更易發情志類疾病[28]。調查研究顯示，氣郁質是大學生焦慮情緒的主要影響因素[29]，抑郁情緒與氣郁質存在正相關關系[30]。蔡駿逸等[31]通過對廣州市4家綜合醫院所收集的1 595例患者的相關性分析指出，氣郁質是焦慮癥狀的主要危險因素。而針對PPPD的臨床特點調查顯示，具有神經質型和內向型的個人在經歷急性前庭障礙疾病后更容易發展為PPPD[32]。

四逆散為《傷寒論》經典方劑，是后世疏肝解郁的祖方。本研究所擬的四逆散加味方是在其基礎化裁而成。方中柴胡歸肝、膽經，善于疏理肝氣，調暢氣機而散郁結；性辛散，善于舉中氣而升清陽，為君藥。白芍養血斂陰、柔肝平肝，與柴胡相伍，補養肝血，條達肝氣，使柴胡升散疏解而無耗血傷陰之弊。枳實理氣解郁、瀉熱破結，與柴胡相應，升降舒暢氣機之間升清降濁。白術性溫，味甘、苦，健脾益氣以旺后天氣血生化之源，運濕化痰而無挾風陽上擾之弊，更與白芍相配，于土中泄木。茯神性平，味甘，歸心、脾二經，善寧心安神，滲濕健脾。酸棗仁養心陰、益肝血，清肝膽虛熱而寧心安神；柏子仁養心氣，潤腎燥，安魂定魄，益智寧神，二藥配伍，相得益彰，寧心安神甚效。“國老”甘草，調和諸藥，補脾和中。諸藥合用，共奏疏肝解郁、養心安神之功效。

《黃帝內經·素問·至真要大論》[33]云：“諸風掉眩，皆屬于肝”，作為中醫學對眩暈最早的病機認識，PPPD仍以從肝論治為首要。肝為風木之臟，以氣為用，喜條達而惡抑郁，疏通、調暢全身氣機，主升主動。七情內傷影響臟腑氣機及升降出入，而人體一身之氣有賴于肝氣調達，正如《王孟英醫案》[34]中所言：“肝主一身之氣，七情之病，必由肝起。”故本方中以柴胡為君，與白芍、枳實等藥組成四逆散以疏肝理氣解郁。柴胡以柴胡皂苷、揮發油、多糖等為主要成分，柴胡總皂苷可通過誘導AMPA受體和調節mTOR信號通路，增加突觸蛋白的表達，產生抗抑郁和抗焦慮作用[35]。研究[36]表明，四逆散可能通過抑制色氨酸-犬尿氨酸（TRP-KYN）代謝途徑，增加5-羥色胺（5-HT）轉化，改善5-HT能神經元功能，起到抗抑郁作用。心藏神，主神志，為五臟六腑之大主，故七情過激傷人發病，首先作用于心神。《類經·藏象類》[37]云：“神藏于心，而凡情志之屬，惟心所統，是為吾身之全神也。”心神損、心氣虛，不僅見驚悸、失眠、氣短等癥，同樣可見眩暈。明代龔廷賢《萬病回春·眩暈》[38]云：“臨事不寧，眩暈嘈雜者，此心脾虛怯也。”《中藏經》[39]云：“（心）虛則多驚悸，惕惕然無眠，胸腹及腰背引痛，喜悲時眩。”心、肝五行相生，木火同氣，心主神，肝藏魂，二臟協調，共事情志精神。PPPD患者則表現為肝氣郁結與心神不安兩者共存，且相互引動。故本研究所擬的四逆散加味方中，合用酸棗仁、柏子仁、茯神以補心氣、育心神，配白術以補脾氣，其組方原則正如程芝田在《醫法心傳》中所言：“火能生土，土亦能生火，心虛火衰，宜補脾以養心是也。”

本研究以疏肝解郁、養心安神為法，應用四逆散加味方治療氣郁質型PPPD的同時，根據中醫體質的動態可變性與后天可調性特點，對發病“土壤”——氣郁質著手進行調理。結果顯示，在對PPPD主癥眩暈及焦慮、抑郁狀態的改善方面，治療組對DHI、HAMA、HAMD評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時，治療組對氣郁質轉化分的降低作用顯著，其分值降幅及療效評估均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。治療過程中，對照組脫落4例，其中失訪1例，因藥物不良反應放棄治療2例，接受其他治療1例；治療組僅失訪1例，初步反映了中醫辨證治療對減輕初期不良反應、提高患者耐受性及依從性的優勢。

綜上所述，四逆散加味方治療氣郁質型PPPD患者療效確切，能有效改善患者的眩暈癥狀及焦慮、抑郁狀態，降低氣郁中醫體質轉化分，且不良反應少，患者依從性好，安全有效，值得臨床進一步推廣應用，但其具體作用機制有待進一步研究。