100例亞厘米肺結節手術患者中醫證型與病理分析

向科旭，汪真輝，瞿穎，王蓓茹，沈春輝，劉艷中，吳志鈺，王繼勇

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東廣州 510120；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院心胸血管外科，廣東廣州 510405）

肺結節通常是指肺內直徑≤3 cm的類圓形或不規則形病灶，影像學表現為密度增高的陰影，可單發或多發，為邊界清晰或不清晰的病灶[1-2]。其中亞厘米肺結節（≤1 cm）因體積較小，實質成分少，存在活檢困難、組織取樣少等特點，臨床難以確診[3]。

目前認為亞厘米肺結節惡性病理類型主要為微浸潤性腺癌（MIA），浸潤性肺癌（IAC）較少，前驅腺體病變以非典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）為主，具有相應腫瘤負荷。因病變中腫瘤惡性程度低，腫瘤進展較早期，傳統腫瘤標志物如癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）等不能準確篩查出良惡性肺結節[4]，需要借助循環腫瘤細胞（CTC）和腫瘤相關自身抗體等新型血清腫瘤標志物來鑒別亞厘米肺結節的良惡性，但目前新型血清腫瘤標志物特異性和敏感性一般，價格較為昂貴，較大程度地增加肺結節患者的經濟負擔[5]。而腫瘤細胞含量少，代謝活性低，導致正電子發射計算機斷層成像（PET-CT）對亞厘米肺結節良惡性的診斷敏感性較低，無法準確判斷微浸潤病變和浸潤前病變[6]。通過目前的檢測手段，對亞厘米肺結節進行良惡性風險的判斷仍然具有一定挑戰。臨床中肺結節患者具有陽虛、氣郁、氣陰兩虛等證候[7]，也有少量患者無明顯臨床癥狀體征，亞厘米肺結節患者中醫證候的差異與病理類型的關系仍未知。目前，關于中醫證候類型與亞厘米肺結節病理關系的研究極少。因此，本研究旨在基于術前患者中醫證候和術后病理結果，探討亞厘米肺結節手術患者中醫證候類型與臨床病理的關系。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2021年1月至2021年12月期間，在廣州中醫藥大學第一附屬醫院心胸血管外科接受手術治療的100例亞厘米肺結節患者進行回顧性研究。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①術前在廣州中醫藥大學第一附屬醫院行胸部CT檢查；②通過對肺結節胸部CT影像測量，肺結節長軸直徑≤10 mm；③均行手術治療并有石蠟病理結果的患者。

1.2.2 排除標準 ①手術后無石蠟病理結果或病理診斷不確切的患者；②胸部CT檢查表現偽影嚴重導致無法精確測量結節的患者。

1.3 資料搜集及中醫證型分類對納入研究的100例亞厘米肺結節手術患者進行基本資料、中醫臨床癥狀、中醫證型以及病理結果等資料的搜集整理。中醫證型主要分為：陽虛氣郁型、氣郁痰瘀型、肝郁化火型、肺肝氣郁型、肺脾氣虛型、無法歸類型、多種證型等7類。無臨床癥狀體征以及不能歸入其余6種證型的患者列為無法歸類型。同一患者符合多種證型者歸入多種證型。

1.4 肺結節直徑測量方法掃描設備為GE64排128層螺旋CT，胸部CT掃描條件：肺尖至膈底，矩陣512×512，螺距0.984，層厚1.25，數據傳輸至PACS系統。通過PACS影像系統，測量亞厘米肺結節的直徑大小。具體測量方式根據Fleischner協會關于CT影像上肺結節測量方法的指南，直徑以結節長短軸直徑的平均值表示，測量結果和均值需記錄為最接近的整毫米數[8]。

1.5 病理診斷及分類術中肺病灶切除后立即送冰凍病理檢測，余病灶組織用福爾馬林固定，石蠟包埋及HE染色。病理類型依據WHO（2021）第5版胸部腫瘤標準進行分類，其中非典型腺瘤性增生及原位腺癌第5版中均調整至前驅腺體病變中[9]，具有低腫瘤負荷特性，但經手術治療可以達到根治目的，預后較佳，對生存率無明顯影響，故本研究在良惡性分類統計時將原位腺癌、非典型腺瘤樣增生歸類為良性范圍。

1.6 統計方法應用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用率或百分比（占比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 亞厘米肺結節手術患者病理類型分布100例亞厘米肺結節手術患者病理中，前驅腺體病變40例，占40.0%；良性結節16例，占16.0%；惡性結節44例，占44.0%，所占比例較多者為微浸潤腺癌、原位腺癌、非典型腺瘤樣增生。結果見表1。

表1 100例亞厘米肺結節手術患者病理類型分布Table1 Distribution of pathological types in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

2.2 亞厘米肺結節手術患者中醫證型及癥狀分布為了更準確地體現各證型的分布情況，在進行中醫證型分布統計時，同時也將多種證型患者的各證型分別提取出來一并計算，故總頻數超出100例，達117例。統計結果顯示：亞厘米肺結節手術患者的中醫證型分布分別為：無法歸類型41例，陽虛氣郁型28例，氣郁痰瘀型12例，肝郁化火型16例，肺肝氣郁型4例，肺脾氣虛型7例，多種證型9例，其中以無法歸類型占比最高。在中醫癥狀分布方面，患者常見的中醫癥狀有焦慮、胸悶、口干、口苦、畏寒喜暖等。結果見表2和表3。

表2 100例亞厘米肺結節手術患者中醫證型分布Table 2 Distribution of TCM syndrome types in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

表3 100例亞厘米肺結節手術患者中醫癥狀分布Table 3 Distribution of TCM symptoms in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

2.3 亞厘米肺結節手術患者臨床資料病理分析本研究通過分析亞厘米肺結節手術患者臨床資料發現，患者年齡、結節密度、結節數目在良惡性組中的差異有統計學意義（P＜0.05），惡性組較良性組的平均年齡較大，混合磨玻璃結節比例較高，多發肺結節比例較高。而患者的結節大小、性別、體質量指數（BMI）正常與否、肺結節所在部位在良惡性組間的差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。其中，多發肺結節為結節數量≥2個；BMI：18.5~23.9 kg/m2為正常，＜18.5 kg/m2或＞23.9 kg/m2均為異常。

表4 100例亞厘米肺結節手術患者臨床資料病理分析Table 4 Analysis of clinicaldata in the benign group and malignant group of 100 patients undergoing subcentimeter pulmonary nodule surgery[±s或例（%）]

表4 100例亞厘米肺結節手術患者臨床資料病理分析Table 4 Analysis of clinicaldata in the benign group and malignant group of 100 patients undergoing subcentimeter pulmonary nodule surgery[±s或例（%）]

①P＜0.05，良性組與惡性組比較

臨床資料年齡/歲①結節大小/mm性別男女年齡≤40歲＞40歲BMI正常異常密度①純磨混磨實性部位上肺中下肺數目①單發多發良性組（56例）48.79±11.76 7.86±1.65 21（37.5）35（62.5）12（21.4）44（78.6）37（66.1）19（33.9）40（71.4）7（12.5）9（16.1）29（51.8）27（48.2）30（53.6）26（46.4）惡性組（44例）53.91±12.40 8.32±1.44 9（20.5）35（79.5）8（18.2）36（81.8）27（61.4）17（38.6）22（50.0）15（34.1）7（15.9）31（70.5）13（29.5）14（31.8）30（68.2）P值0.037 0.145 0.104 0.880 0.782 0.030 0.092 0.049

2.4 亞厘米肺結節手術患者中醫證型病理分析在進行中醫證型的病理分析時，將多種證型者的各證型分別提取出來進行計算，故合計頻數超出100例，共108例。統計結果顯示：亞厘米肺結節手術患者良惡性組間的中醫證型分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中，良性組的無法歸類型、陽虛氣郁型占比高于惡性組，氣郁痰瘀型、肝郁化火型占比低于惡性組，結果見表5。將所有可歸類的證型分為一大類，并與不可歸類的證型進行比較，發現兩者在良惡性組中的分布差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表6。

表5 100例亞厘米肺結節手術患者的中醫證型與病理關系Table 5 Relationship between TCM syndrome types and pathologicalclassification of 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery [例（%）]

表6 100例亞厘米肺結節手術患者可歸類證型與無法歸類證型的良惡性比較Table 6 Distribution of benign cases and malignant cases in the 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery with non-classified syndrome type and classified syndrome type [例（%）]

3 討論

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率無論是在城市或鄉村均居癌癥死亡的首位[10]。肺癌預后極差，主要原因是發現時大多已經是晚期，失去手術的機會，故我國肺癌患者的總體5年生存率僅為16.1%[11]。只有早發現、早診斷、早治療才能提高肺癌患者的總體生存率。隨著人民群眾生活水平的提高，健康意識的增強，體檢的普及，以及低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT，LDCT）檢查的廣泛使用，越來越多的早期肺癌被發現，從而顯著降低了肺癌死亡率[12]。隨著肺結節的檢出率不斷升高，其良惡性的評估給臨床、影像醫生帶來挑戰，肺癌假陽性率隨之增高，從而導致過度診斷、過度醫療，以及醫療資源的浪費，并增加了患者個人的醫療消費。其中亞厘米肺結節因體積較小、實質成分少等特點，良惡性評估更加困難，因此鑒別亞厘米肺結節的良惡性，減少不必要的手術已成為醫生關注的重點。

亞厘米肺結節良惡性的診斷可以通過血清腫瘤標志物、循環腫瘤細胞、PET-CT檢查等進行鑒別，但都有其局限性。臨床上還可以對肺結節胸部CT的影像學特征進行分析，如毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜凹陷征等，但也有研究顯示影像學特征在良惡性組中出現的概率相當[13]，考慮可能與樣本數量較少，以及病變處于早期惡性征象未出現等因素有關。本研究旨在基于術前患者中醫證候和術后病理結果，探討中醫證型與亞厘米肺結節臨床病理的關系，以期能為臨床對亞厘米肺結節的良惡性風險評估提供新的鑒別思路。

本研究100例亞厘米肺結節手術患者的病理分類中，前驅腺體病變占40.0%，良性結節占16.0%，惡性結節占44.0%。國內文獻報道[14-15]的亞厘米肺結節中良性結節比例大約在40%~46%，本研究良性結節所占比例低于文獻報道。其中，良性結節病理分類主要包括錯構瘤3例，炎性結節伴纖維組織增生5例，硬化性血管瘤1例，淋巴結1例，細支氣管腺瘤1例，隱球菌感染伴肉芽腫形成1例等。100例亞厘米肺結節中醫證型中，無法歸類型有41例，占41.0%。可歸類的亞厘米肺結節患者以陽虛氣郁型、肝郁化火型、氣郁痰瘀型較多，肺肝氣郁型、肺脾氣虛型以及多種證型的患者數量相對較少。

非典型腺瘤樣增生及原位腺癌屬于前驅腺體病變，具有低腫瘤負荷特性，但經手術治療可以達到根治目的，預后較佳，對生存率無明顯影響，故本研究在進行良惡性分類統計時將前驅腺體病變歸類為良性組。對良惡性組肺結節的臨床資料進行分析時發現，兩組的發病年齡、結節密度、結節數量差異有統計學意義（P＜0.05），與Jemal A等[16]研究發現的肺癌隨著年齡增高發病率增高一致。年齡是肺癌獨立的危險因素，但將年齡進行分層探究其在良惡性結節中的分布時卻發現，≤40歲和＞40歲患者在良惡性結節的分布差異無統計學意義（P＞0.05），可能與本研究的年輕患者樣本量較小有關。不同密度的亞厘米肺結節惡性可能性不同。本研究中，良惡性組中均以純磨玻璃結節所占比例最高，可能與亞厘米肺結節中純磨玻璃結節所占比例較大有關，其中混合磨玻璃結節惡性比例明顯高于良性比例，與廖美琳[17]研究認為的混合磨玻璃結節惡性風險最大，純磨玻璃結節次之，實性結節惡性風險最小的結論較為符合。良性組中單發結節占多數，惡性組中多發結節（肺結節數量≥2個）占多數，所占比例達68.2%，與武強等[18]研究結果基本一致。本研究中良惡性組間性別分布、結節大小、體質量指數（BMI）正常與否、結節所在部位的差異無統計學意義（P＞0.05）。良惡性組間性別分布與近年來我國非吸煙女性群體肺癌發病率越來越高的趨勢存在差異。惡性結節的直徑均值大于良性結節，雖然無統計學意義但不排除樣本量較少的原因。良惡性組間BMI正常與否的分布基本一致，可能與腫瘤在早期階段增長緩慢，未過多消耗體內營養物質有關。Webb WR等[19]研究認為2/3的肺癌好發于雙肺上葉，與本研究惡性組中結節位于雙上肺者占70.5%的結果基本一致。

本研究結果顯示，良惡性組的中醫證型分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。亞厘米肺結節患者的中醫證型中以無法歸類型所占比例最大，陽虛氣郁型、肝郁化火型、氣郁痰瘀型次之，肺肝氣郁型、肺脾氣虛型較少。其中，氣郁痰瘀型、肝郁化火型惡性比例大于良性，此兩種證型的亞厘米肺結節惡性可能性更大。無法歸類型、陽虛氣郁型、肺脾氣虛型、肺肝氣郁型中良性比例大于惡性，表明此4種類型的亞厘米肺結節良性可能性更大。大多數亞厘米肺結節患者發病時無明顯臨床中醫癥狀，僅表現為胸部CT的影像學特征，因此包括胸部CT的體檢對肺癌的早診早治十分重要。單獨將良惡性組間無法歸類型與可歸類型進行比較分析，差異無統計學意義（P＞0.05），其中，可歸類型良惡性比例基本相同，無法歸類型良性組結節與惡性組結節比例為27/14，良性組結節所占比重更大，而惡性組中可歸類型與無法歸類型比例為30/14，不排除可歸類型較無法歸類型惡性可能性大，疑因樣本量較少導致差異無統計學意義，此結論還需進一步驗證。

綜上所述，本研究100例亞厘米肺結節（≤10 mm）手術患者中，病理以前驅腺體病變及惡性結節居多。多數患者無明顯癥狀體征。亞厘米肺結節中屬于氣郁痰瘀型、肝郁化火型者惡性可能性較大，無法歸類型、陽虛氣郁型、肺脾氣虛型、肺肝氣郁型屬良性及前驅腺體病變可能性大。不排除可歸類型較無法歸類型惡性可能性大，結論還需進一步驗證。

亞厘米肺結節的良惡性鑒別對臨床醫生具有較大挑戰，除通過血清腫瘤標志物、影像學特征等進行鑒別外，還可以適當依據中醫證型特點進行鑒別判斷，以提高亞厘米肺結節良惡性判斷的準確性，在不增加隨訪風險的前提下，減少不必要的外科干預，減輕患者醫療負擔，避免手術創傷。但由于本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較少，可能存在一定程度的偏倚，故確切的結論有待進一步深入研究，以便更客觀準確地反映中醫證型與病理之間的關系，從而為亞厘米肺結節的良惡性鑒別提供中醫學的智慧與力量。