糖尿病腎臟病陽虛證的臨床特征與炎癥因子相關性研究

吳巧茹，王耀獻，楊涵雯，閆潤澤，王曉娜，張佳樂，姜偉民，孫衛衛

（1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管病變之一。在中國，DKD的總體發病率為21.8%[1]，而DKD的傷殘調整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）負擔約占慢性腎臟病DALYs負擔的1/3[2]，可見DKD是一項嚴峻的公共衛生挑戰，并可造成巨大的社會和經濟負擔。炎癥反應活躍于整個DKD病程中[3]，發現并阻斷DKD發生發展過程中炎癥反應的關鍵節點，可能有利于延緩DKD的進展。中醫藥干預DKD進展有一定療效。通過臨床觀察，我們發現DKD陽虛證患者相關炎癥因子水平升高。因此，本研究通過比較DKD陽虛證患者與非陽虛證患者的臨床特征與炎癥因子水平，分析探討DKD陽虛證與炎癥因子的相關性?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016年11月至2019年12月就診于北京中醫藥大學東直門醫院腎內科，明確診斷為DKD的患者，共106例。

1.2 診斷標準

1.2.1 DKD診斷標準 參考2007 NKF-K/DOQI指南[4]和2016年中華醫學會內分泌學分會頒布的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[5]，有明確的糖尿病病史，并出現以下任意1種情況者即可診斷：①蛋白尿（3～6個月內復查，3次中2次或以上結果異常）；②糖尿病視網膜病變伴有任意一期的慢性腎臟??；③腎活檢符合DKD病理學改變。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《實用中醫診斷學》[6]和《糖尿病腎病中醫防治指南》[7]制定中醫證候要素，對患者癥狀進行量化計分，按無、輕、中、重度4個等級分別賦予0、2、4、6分；舌象和脈象按無、有2種情況，分別賦予0、2分。陽虛證：①面浮肢腫；②畏寒肢冷；③夜尿頻多；④舌胖；⑤苔淡白；⑥脈弱無力或沉遲。具備上述任意2項且證候積分≥6分者即可診斷。

1.3 納入標準①符合上述DKD診斷標準；②年齡25～75歲，性別不限；③完成相關炎癥因子檢測的患者。

1.4 排除標準排除出現以下任意1種情況的患者：①已接受腎臟替代治療的患者；②合并原發性腎小球疾病、急性感染性疾病、風濕免疫性疾病、心臟和肝臟等重要臟器功能不全的患者；③妊娠或準備妊娠的患者。

1.5 觀察指標①一般情況及中醫證候指標：性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（body mass index，BMI）、血壓、癥狀、舌象、脈象等；②實驗室指標：血常規、肝功能、腎功能、血脂、尿常規、24 h尿蛋白定量等，其中腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）采 用CKD-EPI公式計算；③炎癥因子：檢測幾丁質酶樣蛋白40（YKL-40）、腫瘤壞死因子受體1（TNFR-1）、成纖維細胞生長因子23（FGF-23）含量。

1.6 統計方法使用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗檢測樣本的正態性。計量資料符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，非正態分布以中位數±四分位間距（M±Q）表示；計數資料以頻數及構成比表示。計量資料符合正態分布及方差齊性者兩因素間比較采用t檢驗，非正態分布或方差不齊者采用Mann-WhitneyU檢驗。兩計量資料的相關性分析，符合正態分布采用Pearson相關性分析，非正態分布采用Spearman相關性分析。檢驗水平為α=0.05，即以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況及中醫證型本研究共納入病例106例，其中男性81例（占76.4%），女性25例（占23.6%）；年齡29～72歲，平均（56.43±8.62）歲；陽虛證患者48例，非陽虛證患者58例。

2.2 陽虛證證素分布各證素分布頻次從高到低依次為：夜尿頻多＞面浮肢腫=畏寒肢冷＞舌胖＞脈弱無力或沉遲＞苔淡白。出現頻率高于60%的證素為：面浮肢腫（68.8%）、畏寒肢冷（68.8%）和夜尿頻多（81.3%）。結果見圖1。

圖1 糖尿病腎臟病（DKD）陽虛證證素分布Figure 1 Distribution of syndrome elements of yang deficiency syndrome in diabetic kidney disease（DKD）

2.3 陽虛證與非陽虛證患者臨床特征比較

2.3.1 腎功能比較 陽虛證患者與非陽虛證患者相比，尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量升高，eGFR下降，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結果見表1。

2.3.2 其他指標比較 陽虛證患者與非陽虛證患者相比，血總蛋白、血白蛋白水平下降，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。陽虛證患者的BMI、總膽固醇、甘油三酯水平均略高于非陽虛證患者，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

表1 糖尿病腎臟?。―KD）陽虛證與非陽虛證臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features of diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（±s或M±Q）

表1 糖尿病腎臟?。―KD）陽虛證與非陽虛證臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features of diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（±s或M±Q）

①P＜0.05，②P＜0.01，與非陽虛證組比較

臨床特征年齡/歲BMI/（kg·m-2）尿素氮/（mmol·L-1）血肌酐/（μmol·L-1）eGFR/（mL·min-1·173m-2）總膽固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）血總蛋白/（g·L-1）血白蛋白/（g·L-1）24 h尿蛋白總量/（g·24h-1）陽虛證（48例）57.98±8.20 25.61±4.73 7.20±4.68①101.25±65.40②72.56±52.84②4.66±2.65 1.85±1.50 68.30±11.38①40.55±14.00②2.01±3.49②非陽虛證（58例）55.16±8.81 24.80±3.27 6.44±3.94 77.30±47.88 101.36±46.16 4.65±1.30 1.78±1.31 71.75±10.00 43.95±6.83 0.59±1.71 P值0.093 0.219 0.022 0.007 0.005 0.842 0.581 0.020 0.008 0.001

2.4 炎癥因子與腎功能的相關性相關性分析結果顯示：YKL-40、TNFR-1、FGF-23與尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量呈正相關，與eGFR呈負相關，差異均有統計學意義（P＜0.01）。結果見表2。

表2 炎癥因子與腎功能的相關性Table 2 Correlation between inflammatory factors and renalfunction

2.5 陽虛證與非陽虛證患者炎癥因子水平比較陽虛證患者與非陽虛證患者相比，YKL-40、TNFR-1、FGF-23水平均升高，其中兩證型間TNFR-1比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。結果見表3。

表3 糖尿病腎臟病（DKD）陽虛證與非陽虛證炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of inflammatory factor levels in diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（M±Q）

3 討論

糖尿病腎臟?。―KD）的進展涉及炎癥、纖維化、內皮功能障礙、腎小管間質損傷、足細胞損傷、細胞外基質重塑等多個層面，而炎癥反應活躍于整個病程中[3]。腎臟炎癥反映了對不同刺激（如氧化應激、內毒素、糖尿病等）的局部或全身反應，這種反應的特點是免疫細胞在腎小球和腎間質浸潤，以恢復組織功能。但隨著病情的進展，炎癥介質（如促炎細胞因子、趨化因子、生長因子和黏附分子等）釋放過多，導致血管內皮細胞通透性增加、基底膜增厚、內皮細胞凋亡等，最終導致腎臟的病理生理學改變[3，8]。慢性炎癥刺激的存在可導致組織正常修復過程的失調[8]。因此，發現并阻斷DKD發生發展過程中炎癥反應的關鍵節點，有望為DKD的治療提供更多方向。

研究[3，9-10]發現，YKL-40、TNFR-1濃度的升高與DKD的進展和eGFR下降有關。YKL-40是一種低分子量糖蛋白，由腎臟分泌，經近曲小管分解代謝，因含有酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）、亮氨酸（L）等3個N端氨基酸而得名。YKL-40分布在不同的炎癥組織和血管平滑肌細胞中，是急慢性炎癥的炎性標志物之一，且與糖尿病、動脈粥樣硬化等的發病相關[9]。Umapathy D等[9]研究發現，與健康對照組相比，2型糖尿病患者和DKD患者的YKL-40水平顯著升高，而DKD患者的YKL-40水平比2型糖尿病患者升高更明顯。TNFR-1是一種細胞表面受體，表達于腎小球和管周毛細血管內皮細胞中，可引起內皮細胞功能障礙和炎癥反應，與早期腎小球結構病變和腎臟疾病進展有關[10]。FGF-23是磷穩態的重要調節因子，與內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和DKD進展等相關，高糖環境可能通過激活炎癥通路而影響FGF-23水平[11]。本課題組前期研究[12]發現，隨著DKD進展，FGF-23逐步升高，FGF-23對DKD病情評估有一定價值。本研究中，YKL-40、TNFR-1、FGF-23與尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量呈正相關，與eGFR呈負相關，表明YKL-40、TNFR-1、FGF-23與腎臟病傳統病情評估指標表現出一致的變化趨勢。

本研究結果表明，DKD陽虛證患者與非陽虛證患者相比，尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量水平升高，eGFR、血總蛋白、血白蛋白水平下降，提示患者處于“虛實夾雜”的狀態?！疤摗敝饕憩F為腎陽虛。腎陽不足，溫煦失職，故見畏寒肢冷；蒸騰氣化失司，水濕泛溢肌膚，故見面浮肢腫；腎關失守，精微外泄，故見夜尿頻多、尿夾泡沫?！皩崱敝饕覆∏檫w延過程中，痰、濕、濁、瘀等有形實邪繼續堆積，難以排出，故見尿素氮、血肌酐等升高。本研究還發現，陽虛證患者YKL-40、TNFR-1及FGF-23水平高于非陽虛證患者，此現象與李東垣所言的“陰火”病機相契合?！镀⑽刚摗氛J為，元氣不足是產生“陰火”的根源之一。元氣根于腎，賴于脾。腎陽虛衰，元氣虧損，則脾氣所散之精不能上歸于肺，反化為濕濁之邪下流于腎，痞塞下焦，陰火上沖，蒸蒸而熱[13]。陽氣不足，免疫力低下，機體處于微炎癥狀態，炎癥因子升高。治療上應緊抓病機，借鑒李東垣所倡“甘溫除熱法”，酌用甘溫之品以補益脾腎，使陽氣得升而陰火斂降，糾正導致微炎癥狀態的病理因素。

綜上所述，本研究發現DKD陽虛證患者與非陽虛證患者相比，腎功能更差，YKL-40、TNFR-1、FGF-23等相關炎癥因子水平更高。臨床治療DKD陽虛證患者時，應察其證候，審其病機，借鑒李東垣所倡導的“甘溫除熱法”，以糾正微炎癥狀態。