健脾祛瘀方擇時用藥聯合化療治療脾虛瘀毒型中晚期結直腸癌的臨床療效及對T淋巴細胞亞群的影響

鄒永紅 徐 嬌 李 靜 陳大光△

(1.山東省立第三醫院胃腸外科,山東 濟南 250000；2.山東中醫藥大學附屬醫院急診科，山東 濟南 250000)

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是發于結腸或直腸的消化道惡性腫瘤，早期癥狀并不明顯，確診時大部分患者已進入中晚期。手術聯合化療是CRC的主要手段，但化療藥物毒副作用較大，直接影響患者接受化療的耐受性及綜合治療效果[1]。結直腸癌屬中醫學腸蕈、臟毒等范疇，總屬本虛標實之證，脾虛氣弱為本，痰濕熱毒為標[2]。脾虛瘀毒證是其主要證型，治宜益氣健脾，清熱解毒，化瘀散結[3]。健脾祛瘀方為我院自擬協定方，補而不膩，攻補兼施，標本同治。選擇上午10∶00脾經“旺時”用藥治療，更能發揮療效[4]。2018年5月至2020年5月，我們應用健脾祛瘀方擇時用藥聯合化療治療脾虛瘀毒型中晚期CRC 45例，并與單純應用化療治療45例對照，觀察臨床療效及對T淋巴細胞亞群的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《中國結直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》[5]中CRC的診斷標準。中醫診斷參照《中醫臨床診療術語：證候部分》[6]中腸癌脾虛瘀毒型標準，主癥：腹痛腹脹，神疲乏力，便中帶血；次癥：食少納呆，惡心嘔吐，腹有腫塊，大便稀溏或干結；舌脈：舌淡紫或有瘀斑，脈細弦或細澀。符合3項主癥、1項次癥，結合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標準 均符合以上西醫診斷及中醫辨證標準；《中國結直腸癌診療規范(2017年版)》TNM分期[7]Ⅱ～Ⅳ期；未接受化療或接受化療失敗停藥>1個月者；預計生存時間≥6個月者；告知研究事項后，患者或家屬均自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 合并嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者；合并腸梗阻或腸穿孔者；妊娠期或哺乳期婦女；對本研究化療藥物或中藥過敏者。

1.1.4 剔除、脫落標準 因各種原因自動退出者；出現嚴重不良事件中斷試驗者；病例資料不全影響療效評估者。

1.2 一般資料 全部90例均為山東省立第三醫院胃腸外科中晚期脾虛瘀毒型CRC住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組45例，男26例，女19例；年齡35～70歲，平均(57.12±7.23)歲；部位：結腸25例，直腸20例；TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例，Ⅳ期13例；分化類型：高分化12例，中分化20例，低分化13例。對照組45例，男28例，女17例；年齡32～68歲，平均(55.45±7.32)歲；部位：結腸27例，直腸18例；TNM分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期19例，Ⅳ期10例；分化類型：高分化10例，中分化19例，低分化16例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予FOLFOX化療方案[8]：奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20050962)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，第1天(10：00—12：00)靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣注射液(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20010615)200 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，第1～5天(12：00—14：00)靜脈滴注2 h；5-氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593)400 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中，第1～5天(20：00—凌晨1：00)靜脈滴注5 h。化療前30 min予地塞米松磷酸鈉注射液(華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021493)靜脈推注5～10 mg預防變態反應，化療期間予護胃、保肝、止吐等對癥治療。21 d為1個化療周期，治療6個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用健脾祛瘀方擇時用藥治療。藥物組成：黃芪20 g，白花蛇舌草20 g，半枝蓮20 g，黨參15 g，茯苓15 g，郁金15 g，白術10 g，法半夏9 g，枳殼6 g，甘草6 g。加減：口干咽燥加石斛10 g、玉竹10 g；大便稀溏加炒吳茱萸5 g；腹痛加延胡索10 g、蒲黃10 g；惡心嘔吐加生姜15 g、砂仁8 g；納差加炒谷芽10 g、炒麥芽10 g；血虛加當歸10 g、丹參10 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，于10：00服用(每個療程第1天提前至8：00)。隨化療周期服藥，21 d為1個療程，服用6個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后中醫證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]，3項主癥采用0(正常)、2(輕度)、4(中度)、6(重度)評分，4項次癥采用0(正常)、1(輕度)、2(中度)、3(重度)評分，總分0～30分，分值越高，癥狀越嚴重。②T淋巴細胞亞群：采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取上清液，應用流式細胞儀(美國BD公司)檢測CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+，所用抗體由美國BD公司提供。

1.5 療效標準 參照實體瘤療效評價標準(RECIST)[10]，其中Ⅱ期腫瘤根據浸潤范圍。完全緩解：病變完全消失且維持時間≥4周；部分緩解：腫瘤病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%，維持時間≥4周；穩定：腫瘤病灶兩徑乘積減少<25%或增大<25%；進展：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現新病灶。緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%，疾病控制率(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.6 毒副反應 參照美國國立癌癥研究所常用第3版急性毒性評定標準(CTCAE v3.0)[11]，統計2組治療期間胃腸道反應、血液毒性、肝腎功能異常、神經毒性等，采用0～Ⅳ度分級，計算Ⅰ～Ⅳ度發生率。

2 結果

2.1 2組病例脫落情況 治療組45例，中途退出1例；對照組45例，中途退出4例。最終治療組44例、對照組41例完成研究。

2.2 2組療效比較 治療組緩解率27.27%(12/44)、控制率79.55%(35/44)，對照組緩解率19.51%(8/41)、控制率58.54%(24/41)，2組緩解率、控制率比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后腹痛腹脹、神疲乏力、便中帶血、食少納呆、惡心嘔吐、腹有腫塊、大便稀溏或干結評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后腹痛腹脹、神疲乏力、便中帶血、食少納呆、惡心嘔吐評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.4 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較 治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前降低，CD8+較本組治療前升高(P<0.05)。治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.5 2組毒副反應比較 治療組44例，白細胞計數(WBC)減少11例(25.00%)，血小板計數(PLT)減少6例(13.64%)，血紅蛋白(Hb)減少10例(22.73%)，轉氨酶升高3例(6.82%)，惡心、嘔吐18例(40.91%)，腹瀉9例(20.45%)，神經毒性12例(27.27%)；對照組41例，WBC減少22例(53.66%)，PLT減少15例(36.59%)，Hb減少19例(46.34%)，轉氨酶升高8例(19.51%)，惡心嘔吐30例(73.17%)，腹瀉20例(48.78%)，神經毒性21例(51.22%)。2組WBC減少、PLT減少、Hb減少、轉氨酶升高、惡心嘔吐、腹瀉、神經毒性發生率比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

3 討論

2020年，全球新發癌癥1930萬例，死亡約1000萬例，其中CRC新發193萬例，死亡約93萬例，發病率、死亡率分別高居所有癌癥發病率的第3位、第2位[12]。CRC早期癥狀較為隱匿，發現時大多已為中晚期。對于中晚期CRC患者，化療仍是綜合治療的主要手段，如FOLFOX、XELOX(奧沙利鉑、卡培他濱)化療方案，但總體療效不甚理想[13]。化療作為三大殺手(手術、放療、化療)之一，在殺滅腫瘤細胞同時也會殺滅機體組織正常細胞，且有明顯毒副反應，影響化療順利進行及患者生活質量。

中醫學認為，CRC屬中醫學腸蕈、腸瘤、腸風、臟毒等范疇，《內經》云“腸蕈者，寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得營”。《靈樞·刺節真邪》云“有所結，氣歸之，衛氣留之，不得復反，津液久留，合而為腸溜”。均說明邪氣外侵、衛氣失常可致腸蕈、腸瘤。宋·高錦庭《瘍科心得集·辨腸風臟毒論》載“腸風者，邪氣外入，隨感隨見……臟毒者，蘊積毒久而始見”，說明“腸風”“臟毒”與邪氣侵入深淺程度有關。CRC病在腸位，與肝、脾、腎相關，病證虛實夾雜，治療需攻補兼施。脾為后天之本、氣血生化之源，明·李中梓《醫宗金鑒·積聚》提出“屢攻屢補，以平為期”，明·張介賓《景岳全書·雜證謨·積聚》提出“攻消散補”四法。可見CRC總屬本虛標實之證，因虛致實，虛實夾雜。脾虛氣弱為CRC發病之本，脾虛則運化失常，導致經絡氣血功能障礙，濕從中生，血瘀留滯不去，病理產物聚結，日久則致癌毒。瘀血癌毒既是其病理產物，也是其發病之標。益氣養陰、健脾扶正、清熱解毒、化痰散瘀等為根本治則。健脾祛瘀方中黃芪性溫味甘，益氣固表，補氣升陽；人參性平味甘，復脈固脫，補脾益肺。共為君藥，行益氣健脾之功。白術性溫味甘苦，健脾益氣，燥濕利水；茯苓性平味甘，利水滲濕，健脾安神；半夏性溫味辛，燥濕化痰，消痞散結。共為臣藥，既助君藥益氣健脾，也能燥濕化痰。枳殼破氣，行痰，消積；郁金清熱涼血，行氣除痞；白花蛇舌草、半枝蓮能清熱解毒，散瘀止血。共為佐藥，行清熱解毒、活血化瘀之功。甘草調和諸藥，為使藥。全方共奏益氣健脾、清熱解毒、化瘀散結之功。

本研究結果顯示，治療組治療后中醫證候腹痛腹脹、神疲乏力、便中帶血、食少納呆、惡心嘔吐評分及總評分均低于對照組(P<0.05)，疾病控制率(79.55%)高于對照組(58.54%)(P<0.05)，與王燕瑩等[14]文獻報道基本相似，說明健脾祛瘀方聯合化療能改善脾虛瘀毒型中晚期CRC患者中醫癥狀，控制癌癥進展。

FOLFOX化療方案在殺滅腫瘤細胞的同時，也不可避免地帶來毒副作用，損傷機體免疫功能[15]。在機體防御腫瘤免疫應答效應中，細胞免疫發揮著主要作用，體液免疫發揮著協同效應。T淋巴細胞亞群作為機體細胞免疫系統，CD3+為成熟T淋巴細胞，CD4+為誘導性T淋巴細胞/輔助性T淋巴細胞，二者均具有調控免疫、抵抗病毒的效果。CD8+為抑制性T淋巴細胞/細胞毒性T淋巴細胞，也稱細胞免疫的抑制劑。增強CD3+、CD4+表達，降低CD8+水平，已成為化療所致免疫功能受損的關鍵“靶點”[16]。現代藥理研究證實，黃芪主要提取物黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃糖等均具有促進免疫細胞增殖、改善免疫應答的作用[17-18]。人參總皂苷有抗氧化應激的作用，人參多糖、人參二醇皂苷有增強免疫功能的效果[19-20]。白術多糖能呈劑量依賴性升高肺癌模型大鼠血清免疫球蛋白A(IgA)、IgG、IgM和T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[21]。以黃芪、黨參、白術、茯苓等組成的益氣健腸化瘀方(或健脾扶正方)應用于小鼠胃癌細胞(MFC)荷瘤小鼠及腸癌術后患者中，也有類似的文獻[22-23]。本研究結果顯示，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)，均CD8+低于對照組(P<0.05)，說明健脾祛瘀方輔助治療能抑制化療所致脾虛瘀毒型CRC患者細胞免疫功能受損，發揮增效減毒作用。

化療藥物對機體產生的毒副反應是一個無法回避的客觀事實，主要表現為胃腸道反應、血液毒性、肝腎功能異常、神經毒性、骨髓抑制等[24]。中藥輔助治療的最大效用在于增強免疫，扶正固本，增效減毒[25]。中醫時辰療法是指在臨證治療時，根據人體氣血陰陽變化與時辰的關系，實施擇時用藥以達最佳效果[26-27]。子午流注納支法認為，經脈處于功能活動“旺時”，服藥效果最好，能及時有效祛除臟腑外邪侵襲。9∶00—11∶00脾經正旺，也是脾經“當令”之時，此時服用健脾中藥能補脾胃之不足，達祛邪解毒、益氣健脾之功[28]。本研究結果顯示，治療組WBC減少、PLT減少、Hb減少、轉氨酶升高、惡心嘔吐、腹瀉及神經毒性發生率均低于對照組(P<0.05)，與陳琴等[29]文獻報道類似，說明健脾祛瘀方擇時用藥能抑制化療所致脾虛瘀毒型CRC毒副反應。

綜上所述，健脾祛瘀方擇時用藥治療脾虛瘀毒型中晚期CRC患者，能改善FOLFOX化療所致細胞免疫功能受損，改善臨床癥狀，提高疾病控制率，減少毒副反應發生，值得臨床推廣應用。