住院2型糖尿病患者血尿酸水平與肌量減少的相關(guān)性

丁揚 凌琰 成金羅 葉新華

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213000

隨著生活水平的提高，我國2型糖尿病的患病率達11.2%，60歲以上人群糖尿病患病率高達20%以上[1]，給患者及社會帶來了巨大的負擔。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者肌少癥的發(fā)病風險是非糖尿病人群的1.5～2倍[2]。肌少癥可引起身體機能衰退、虛弱、殘疾，在2型糖尿病的基礎(chǔ)上，進一步降低了患者的生活質(zhì)量，增加了疾病的死亡率，已成為2型糖尿病的重要并發(fā)癥之一。

肌少癥主要表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量和肌肉功能(肌力、活動能力)的下降。糖尿病患者肌少癥發(fā)病風險增高[3]，除與年齡的增加、胰島素缺乏、胰島素抵抗有關(guān)外，目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應也是肌少癥的重要致病機制之一[4]。而高尿酸血癥是2型糖尿病常見的合并癥，尿酸與炎癥反應有著密不可分的聯(lián)系，一方面，尿酸是體內(nèi)最重要的抗氧化因子，幫助機體對抗炎癥及氧化應激，另一方面，尿酸對機體也有致炎癥作用，導致多種疾病[5]。目前，2型糖尿病患者血尿酸水平(serum uric acid，SUA)與肌少癥的相關(guān)性研究較少，因此，SUA是否在2型糖尿病患者肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起到一定的保護或致病作用尚不明確。因此，本研究探討SUA與2型糖尿病患者肌量減少的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2019年12月于南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者，共納入2120例符合入組條件的2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例。納入標準：(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標準。(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)嚴重肝腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病患者；(2)腫瘤患者；(3)合并急/慢性感染患者或合并糖尿病急性并發(fā)癥者；(4)合并甲狀腺功能異常患者；(5)服用降尿酸藥物、減肥藥、生長激素、糖皮質(zhì)激素、性激素等藥物。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1收集患者一般資料：年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程、用藥史。

1.2.2收集患者血液指標：患者空腹8～10 h，于次日空腹抽取靜脈血檢測SUA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)、空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)CP)、餐后C肽(postprandial C peptide)。

1.2.3肌量的評估及測定：采用人體成分分析儀(Inbody720，韓國Biospace)，通過生物電阻抗法測定患者人體成分。以四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle index，ASMI)評估骨骼肌量，ASMI為四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，肌量減少的診斷根據(jù)亞洲肌少癥工作組的診斷標準[6]：男性ASMI<7.0 kg/m2或女性ASMI<5.7 kg/m2。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 肌量減少組與非肌量減少組一般資料及生化指標的比較

本研究納入2 120例2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例，肌量減少的總患病率為17.3%，其中男性為17%，女性為17.6%，男女相仿。其中小于40歲患者肌量減少占3.6%(男性1.9% vs.女性10.3%)，40～59歲患者占11.6%(男性10.1% vs.女性13.9%)，60歲及以上患者占23.6%(男性26.4% vs.女性20.2%)。通過t檢驗比較肌少組與非肌少組各項指標，其中年齡、BMI、SUA、空腹C肽在不同性別中均有顯著差異，肌少組年齡顯著高于非肌少組，BMI及SUA水平顯著低于非肌少組(表1)。

表1 非肌量減少組與肌量減少組相關(guān)指標及其差異分析Table.1 Base line characters and differences between low ASMI group and normal ASMI group

2.2 SUA與ASMI的相關(guān)性分析及線性回歸分析

通過Pearson相關(guān)分析探討ASMI與各項指標的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病程與ASMI負相關(guān)，這與肌少癥為增齡性疾病這一特點相符，而BMI、SUA、C肽、Hb均與ASMI呈正相關(guān)(表2)，提示BMI、SUA、C肽可能是肌量減少的保護性因素或伴隨特點。進一步通過線性回歸分析SUA對ASMI的影響，單因素線性回歸分析中，SUA僅能解釋5.9%的ASMI變化水平，但β系數(shù)在男性及女性均為正，進一步在校正了年齡之后，仍然呈顯著正相關(guān)，更進一步校正BMI后，男性SUA仍表現(xiàn)為正相關(guān)趨勢(P=0.040)(表3)，提示SUA增高可能是ASMI的獨立保護性因素。

表2 不同影響因素與ASMI的Pearson相關(guān)性分析Table.2 Pearson correlation analysis between various parameter and ASMI

表3 SUA與ASMI的多元線性回歸分析Table.3 Multivariate linear regression analysis of the relationship between SUA and ASMI

2.3 SUA與肌量減少的Logistic回歸分析

在肌量減少的Logistic回歸分析中，SUA的OR值為0.995(0.993～0.996)，提示尿酸每增高1 umol/L，肌量減少的風險減少0.5%。在模型2中，加入年齡因素后，尿酸增加仍可降低肌量減少的風險，結(jié)果存在顯著差異性，而年齡每增加1歲，肌量減少的風險增加5.7%。模型3中，進一步納入BMI因素，尿酸與肌量減少的發(fā)生風險的相關(guān)性顯著性消失(表4)。

表4 SUA與肌量減少的二元Logistic回歸分析Table.4 Binary logistic regression analysis of the relationship between SUA and low ASMI

3 討論

尿酸為嘌呤代謝的產(chǎn)物，尿酸的增高往往提示較高的BMI及較好的營養(yǎng)狀態(tài)，這是肌少癥最關(guān)鍵的影響因素之一，本研究中采用線性回歸校正了年齡、BMI因素后，患者SUA對ASMI仍表現(xiàn)了正性影響，提示血尿酸可能為肌量減少的獨立保護性因素。目前國內(nèi)外研究中，僅有一項研究分析了209例男性2型糖尿病患者血尿酸與肌量減少的關(guān)系，提出高尿酸血癥是2型糖尿病男性肌少癥的危險因素[7]，與本研究結(jié)論相反。而其他非糖尿病人群的相關(guān)研究中，均提出了尿酸與骨骼肌量或肌肉功能的正相關(guān)性。我國廣東地區(qū)一項納入3 079例40～75歲中老年人的流調(diào)發(fā)現(xiàn)，尿酸與骨骼肌質(zhì)量顯著正相關(guān)[8]，多項研究中[9-11]，尿酸不僅與中老年人骨骼肌質(zhì)量正相關(guān)，還與握力顯著正相關(guān)。有學者提出，尿酸與握力的關(guān)聯(lián)在不同年齡階段存在差異，20～40歲呈負相關(guān)，大于60歲呈正相關(guān)[12]。而在一項針對兒童及青少年的橫斷面研究中，早在青春期，肌肉質(zhì)量與尿酸水平即呈顯著正相關(guān)，且男性更為明顯[13]。在腎移植患者及透析患者中也發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與骨骼肌量、握力呈正相關(guān)性[14-15]。因此，尿酸可能是肌量減少的保護因素，相對高水平的血尿酸可能會減緩肌少癥的進展。

尿酸對肌少癥的影響機制目前尚不明確。尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，尿酸具有獨特的氧化、抗氧化雙重特性，使得其與臨床疾病之間的關(guān)系錯綜復雜，高尿酸血癥可導致痛風、腎臟疾病、代謝綜合征、肥胖等多種疾病，但其作為體內(nèi)經(jīng)典的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)對維持機體正常的生理功能起到了不可替代的作用。目前大量研究發(fā)現(xiàn)尿酸對脂肪細胞、血管平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、胰島β細胞、肝細胞、炎癥細胞起到了致氧化應激及炎癥損傷的作用。而在部分疾病中，尿酸起到了重要的抗氧化應激保護作用，如尿酸對神經(jīng)脫髓鞘疾病的保護作用[16]。低尿酸血癥易引起運動后急性腎損、慢性腎損[17]，增加認知功能惡化、老年癡呆發(fā)病的風險[18]，以及心血管疾病的風險[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，增高血尿酸水平可以通過抗氧化應激降低多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)慢性炎癥水平[20]。鳶尾素是一種肌細胞因子，與肌少癥密切相關(guān)，Tang等[21]發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素水平與尿酸正相關(guān)，鳶尾素可能參與尿酸的代謝調(diào)節(jié)，其機制尚不明確。

尿酸對骨骼肌細胞的影響相關(guān)研究主要集中于研究尿酸對骨骼肌細胞胰島素敏感性的影響，而尿酸對骨骼肌量質(zhì)量及數(shù)量相關(guān)的基礎(chǔ)研究較少。肌少癥是一種增齡相關(guān)性疾病。隨年齡增長，炎癥因子如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-1、C反應蛋白增加，體內(nèi)活性氧隨之增加，通過胞質(zhì)鈣依賴鈣蛋白酶、絲裂原活化蛋白激酶及NF-κB信號通路，導致蛋白質(zhì)分解增加，合成減少，從而導致骨骼肌量下降[22]。尿酸作為體內(nèi)重要的抗氧化因子，是否通過抗氧化應激起到保護骨骼肌細胞的作用呢？尿酸是一種水溶性抗氧化因子，在細胞外常表現(xiàn)為抗氧化作用，而在細胞內(nèi)多起致炎作用，隨著年齡的增高、血糖的增高、代謝紊亂的加重，體內(nèi)炎癥因子增加同時往往伴隨血尿酸水平的增加。目前一般視尿酸增高為代謝紊亂的一種。尿酸的增高可能為適應性代償，對機體存在多重的保護作用，其保護作用呈倒U型曲線，過高及過低的尿酸都對機體不益[16]。本研究中，通過不同尿酸水平的亞組分析(結(jié)果未顯示)，并未發(fā)現(xiàn)尿酸與肌少癥的U形相關(guān)特點。在Logistic回歸分析中，校正BMI后，血尿酸對2型糖尿病患者肌量減少的影響失去了顯著性差異，考慮可能與樣本量較少或混雜因素較多有關(guān)。

糖尿病患者SUA對ASMI影響的性別差異目前研究較少。眾所周知，血尿酸水平從青年起至老年期均存在性別差異，而ASMI也存在顯著的性別差異，筆者發(fā)現(xiàn)國內(nèi)有小樣本研究分析了老年男性2型糖尿病患者血尿酸與肌少癥的關(guān)系[23-24]，而女性相關(guān)研究尚無。本研究分別探討了不同性別2型糖尿病患者SUA與ASMI的相關(guān)性，其中男性肌量減少組和非肌量減少組SUA分別為(322.48±87.91)μmol/L、(283.75±78.2)μmol/L，均顯著高于女性(277.51±86.75)μmol/L、(245.90±68.38)μmol/L。男性SUA與ASMI的相關(guān)性(r=0.226)明顯高于女性(r=0.155)，在進一步線性回歸分析中，校正年齡、BMI后，男性SUA對ASMI仍存在正性影響(β=0.001，P<0.05)，而女性則顯著性差異消失。以上均提示，2型糖尿病患者SUA對ASMI的影響男性高于女性，其具體機制尚不明確。

本研究還存在一定的局限性。首先，本研究為單中心橫斷面研究，選擇的人群均為住院的2型糖尿病患者，患者往往血糖控制不佳，血尿酸水平與肌量的相關(guān)性存在較多混雜因素；其次，本研究中對肌少癥的評估僅限于ASMI，未結(jié)合患者肌肉的功能綜合分析；同時，本研究并未進一步測定患者體內(nèi)氧化應激指標或隨訪各指標的動態(tài)變化關(guān)系來驗證推斷。因此，尿酸是否為糖尿病患者高糖應激下骨骼肌量的保護性因素，以及尿酸對骨骼肌影響的具體作用機制及其性別差異，還需要更大樣本前瞻性臨床研究和基礎(chǔ)研究去探索及驗證。