信迪利單抗聯(lián)合改良DCF方案治療晚期胃癌的臨床研究

衛(wèi)春燕，宋麗麗

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201400

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，在全球每年的發(fā)病率約為13.86/100 000，每年死于胃癌的患者約70萬[1]。我國胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌，病死率居各類惡性腫瘤的第3位。由于胃癌發(fā)病比較隱匿，在確診時(shí)往往處于晚期，而晚期胃癌患者往往失去手術(shù)機(jī)會，主要采用化療為主的綜合治療，但仍無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，且療效仍不理想[2]。近年來，胃癌多采用靶向藥物聯(lián)合化療藥物治療，以提高療效，從而達(dá)到延長生命的目的。自2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)帕博利珠單抗應(yīng)用于晚期食管癌的治療后，適應(yīng)證陸續(xù)擴(kuò)大，應(yīng)用到肺癌、胃癌和結(jié)腸癌等腫瘤的治療中[3]。信迪利單抗是我國上市的程序性死亡受體1(PD-1)抗體，在晚期胃癌的治療中仍缺乏有效的數(shù)據(jù)。本研究采用信迪利單抗聯(lián)合改良DCF方案(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案)治療晚期胃癌取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019-2020年在本院治療的晚期胃癌患者86例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為腺癌，病理分期為ⅢB～Ⅳ期；卡氏評分>60分；預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月及以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對研究藥物過敏者；全身廣泛轉(zhuǎn)移或者全身衰竭患者；心、肝、腎等重要器官功能不全者；智力障礙或者精神疾病者；既往接受過化療者。按照隨機(jī)數(shù)字法將86例患者分為觀察組和對照組，每組各43例。觀察組中男28例，女15例；年齡45～79歲，平均(53.73±5.37)歲；病程1～12個(gè)月，平均(6.28±2.63)個(gè)月；未分化癌13例，低分化癌13例和高分化癌17例；肝轉(zhuǎn)移33例，無肝轉(zhuǎn)移10例；對照組中男25例，女18例；年齡45～79歲，平均(53.06±6.05)歲；病程1～12個(gè)月，平均(6.73±3.15)個(gè)月；未分化癌15例，低分化癌15例和高分化癌13例；肝轉(zhuǎn)移31例，無肝轉(zhuǎn)移12例。兩組患者年齡、性別、病程和病理類型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組予以改良DCF方案治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以信迪利單抗治療。改良DCF方案：第1天，多西他賽按照60 mg/m2，靜脈滴注1 h；第1天，奧沙利鉑130 mg/m2，溶于250 mL的5%葡萄糖溶液中靜脈滴注1～5 h；第1～14天，替吉奧膠囊 60 mg/m2，每日早晚餐后各服1次，休息1周，21 d為1個(gè)周期，3個(gè)周期后觀察療效。信迪利單抗治療方案：第1天，信迪利單抗注射液200 mg靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期，3個(gè)周期后評價(jià)療效。

1.2.2療效評價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。病灶完全消失并且超過1個(gè)月以上為完全緩解(CR)；腫瘤的體積(腫瘤最大橫向直徑與最大垂直直徑的乘積)縮小>50%為部分緩解(PR)；腫瘤體積縮小25%～50%為病情穩(wěn)定(SD)；腫瘤體積縮小<25%或者出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。

1.2.3血液標(biāo)本檢測 患者入院后抽取肘靜脈血約5 mL，在室溫下靜置約20 min，然后采用離心機(jī)以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為15 cm，去上清液約3 mL，放置在-80 ℃的冰箱中待測。腫瘤抑制因子(CD9和CD63)和腫瘤促進(jìn)因子(CD168和CD151)采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)199、CA242、干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-12、IL-9和IL-13，所有試劑盒采用R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.4觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后的療效及不良反應(yīng)，兩組治療前后CEA、CA199、CA242、CD168、CD151、CD9、CD63、IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組的ORR和DCR分別為58.14%和88.37%，明顯高于對照組的32.56%和65.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.692，P<0.05；χ2=5.277，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組治療前后血清CEA、CA242和CA199水平比較 兩組治療前血清CEA、CA242和CA199水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組CEA、CA242和CA199水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組以上指標(biāo)降低水平較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清CEA、CA242和CA199水平比較

2.3兩組治療前后CD168、CD151、CD9和CD63水平的變化 兩組治療前CD168、CD151、CD9和CD63水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組的CD168和CD151水平均較治療前明顯降低，兩組CD9和CD63水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組以上指標(biāo)的降低和升高水平較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后CD168、CD151、CD9和CD63水平的變化

2.4兩組治療前后血清IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平的變化 兩組治療前血清IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組IFN-γ和IL-12水平均較治療前明顯升高，兩組IL-9和IL-13水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組以上指標(biāo)升高或者降低水平較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平的變化

2.5兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組肝功能異常、骨髓抑制、蛋白尿、腹瀉、輸液反應(yīng)和肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

化療已成為晚期胃癌治療的首選方法。目前胃癌化療的一線方案較多，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。最為常用的幾種方案包括順鉑+5-氟尿嘧啶(CF)方案、表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶(ECF)方案和多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶(DCF)方案，其中以DCF方案最為常用，但不良反應(yīng)較多，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[4]。現(xiàn)在臨床已經(jīng)對DCF方案進(jìn)行了改良，采用多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案，即改良DCF方案，其中替吉奧是由吉美嘧啶、奧替拉西鉀和替加氟組成的復(fù)方制劑，與傳統(tǒng)的5-氟尿嘧啶相比能提高血藥濃度，增強(qiáng)抗癌效果，減輕了不良反應(yīng)[5]；同時(shí)奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，腎毒性較輕，周圍神經(jīng)炎在停藥后能夠逐漸恢復(fù)；多西他賽是一種合成紫杉醇類化療藥物，是一種微管抑制劑，對胃癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤具有很好的抑制作用。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組采用信迪利單抗聯(lián)合改良DCF方案治療晚期胃癌的療效明顯優(yōu)于對照組采用改良DCF方案的療效，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明信迪利單抗能夠提高治療晚期胃癌的療效，且并不增加化療后的不良反應(yīng)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后，兩組患者血清CEA、CA242和CA199水平較治療前明顯降低，而觀察組較對照組降低更明顯，說明信迪利單抗能夠提高晚期胃癌的治療效果，降低腫瘤負(fù)荷，使血清CEA、CA242和CA199水平降低?，F(xiàn)已知惡性腫瘤患者常常出現(xiàn)免疫系統(tǒng)的紊亂，同時(shí)化療也會加重免疫功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低。近年來通過提高機(jī)體的免疫功能而達(dá)到治療目的的藥物不斷涌現(xiàn)，其中信迪利單抗通過特異性結(jié)合PD-1，阻斷PD-1與程序性死亡配體(PD-L)1和PD-L2的結(jié)合，解除了免疫抑制，有效激活了T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，形成有效的腫瘤免疫應(yīng)答。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的CD168和CD151水平均較治療前明顯降低，且觀察組較對照組降低更明顯，說明信迪利單抗能夠降低機(jī)體CD168和CD151水平?，F(xiàn)已知CD168和CD151是促腫瘤分子，CD168是一類細(xì)胞表面受體，與透明質(zhì)酸受體結(jié)合后，觸發(fā)細(xì)胞的酶聯(lián)級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞的游走和遷移[6]。CD151是一種跨膜蛋白超家族成員，能夠與周圍組織黏附，介導(dǎo)癌細(xì)胞的局部浸潤和血液轉(zhuǎn)移[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清CD168和CD151常用于預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后，其高表達(dá)說明腫瘤具有較強(qiáng)的增殖和侵襲能力，結(jié)合本研究結(jié)果信迪利單抗能夠降低機(jī)體CD168和CD151水平，說明信迪利單抗能夠降低腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組血清CD9和CD63水平均較治療前明顯升高，而觀察組血清CD9和CD63水平較對照組升高更明顯。CD9又稱運(yùn)動(dòng)蛋白1，是一種白細(xì)胞分化抗原，對細(xì)胞運(yùn)動(dòng)具有明顯的抑制作用[8]；CD63是一種跨膜蛋白的超家族成員，對多種惡性腫瘤的遷移和侵襲具有明顯的抑制作用[7]。在正常條件下，機(jī)體的細(xì)胞免疫監(jiān)視能夠清除異常增殖的細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體CD9和CD63表達(dá)不足，以及CD168和CD151表達(dá)增加，免疫功能受到明顯抑制時(shí)，異常增殖的腫瘤細(xì)胞無法被清除，而出現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，這是惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖和遷移的分子基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，信迪利單抗治療后能夠升高CD9、CD63表達(dá)，以及降低CD168、CD151表達(dá)，從而提高機(jī)體的免疫功能，達(dá)到治療的目的。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組IFN-γ和IL-12水平均較治療前明顯升高，兩組IL-9和IL-13水平較治療前明顯降低，且觀察組以上指標(biāo)較對照組升高或者降低水平更明顯，說明信迪利單抗能夠提高機(jī)體IFN-γ、IL-12水平，降低IL-9、IL-13水平?，F(xiàn)已知輔助性T(Th)細(xì)胞分為Th1和Th2兩個(gè)亞群，并且具有不同的功能。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和IL-12等細(xì)胞因子，有助于細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活，激活巨噬細(xì)胞和影響B(tài)細(xì)胞的功能[9-10]；而Th2主要分泌IL-4、IL-9和IL-13等細(xì)胞因子，引起機(jī)體的體液免疫應(yīng)答，一定程度上抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫功能[11]。當(dāng)體內(nèi)Th1細(xì)胞較Th2細(xì)胞減少，機(jī)體的免疫功能受到影響時(shí)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在正常情況下，Th1和Th2兩組亞群相互制約、相互作用，維持機(jī)體細(xì)胞因子的平衡，任何一個(gè)亞群出現(xiàn)增多或者減少均會引起Th1/Th2的漂移，引起機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的失衡，從而導(dǎo)致免疫功能紊亂[12]?，F(xiàn)已知IL-12是具有多種生物活性的免疫細(xì)胞生長刺激因子，主要具有抗原遞呈的功能[13]，而IL-13的高表達(dá)對腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸具有重要作用[14]。IL-9是機(jī)體的重要免疫因子，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[15]。結(jié)合本研究結(jié)果，說明信迪利單抗能糾正晚期胃癌患者Th1/Th2的漂移，表現(xiàn)為血清IFN-γ和IL-12水平升高，IL-9和IL-13水平降低，從而達(dá)到抑制腫瘤的療效。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合改良DCF方案治療晚期胃癌的療效顯著，與信迪利單抗能夠改善Th1/Th2漂移有關(guān)。