CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的影響因素Meta分析*

馬敏蓉，吳志群，丁思源，陳 嵐，沈春華

1.昆明醫科大學護理學院，云南昆明 650500；2.云南大學附屬醫院護理部，云南昆明 650021;3.四川省成都市第二人民醫院護理部，四川成都 610021；4.昆明醫科大學第一附屬醫院老年心內科，云南昆明 650032

膿毒癥是一種全身性的炎性反應，目前已成為重癥監護室(ICU)致死率極高的疾病，急性腎損傷(AKI)是其最常見且危及生命的并發癥[1]。近年來，連續性腎臟替代治療(CRRT治療)為膿毒癥AKI患者的重要治療方式，其可以降低多種促炎介質水平，具有免疫調節作用[2]，但接受CRRT治療的膿毒癥AKI患者病死率仍接近50%，且影響預后的危險因素尚未明確[3]。因此，早期、準確和快速識別該類患者預后的影響因素是目前亟待解決的問題。國內外均有關于CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的影響因素分析的研究，但樣本量小，納入影響因素不同，研究結論尚不統一。因此，本研究對CRRT治療的膿毒癥AKI患者預后影響因素進行Meta分析，旨在為ICU醫務人員科學識別此類患者的預后影響因素提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 (1) 納入標準：①研究對象均被診斷為膿毒癥AKI患者，且行CRRT治療，年齡大于18歲；②研究內容為分析行CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的影響因素；③結局指標為影響生存結局的因素；④研究設計為病例對照研究或隊列研究。(2)排除標準：①重復發表的文獻；②資料不全的文獻；③無法檢索全文的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science數據庫，搜索有關CRRT治療膿毒癥AKI患者預后影響因素的文獻，檢索時限為建庫至2021年5月1日，并以滾雪球的形式追溯參考文獻中相關的文獻。檢索詞采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括“膿毒癥”“膿毒癥AKI”“連續性腎臟替代治療”“CRRT”“連續血液凈化”“影響因素”“預后因素”；英文檢索詞包括“sepsis”“sepsis-induced acute kidney injury”“sepsis associated with acute kidney injury”“continuous blood purification”“continuous renal replacement therapy”“prognostic factor”“influence factor”“risk factor”“predict*/relat* factor”。

1.3文獻篩選和數據提取 由2名研究人員獨立完成文獻篩選及信息提取，并交叉核對，若出現疑問或意見不一致時，與第3名研究人員共同協商后解決。資料提取內容主要包括第一作者、發表時間、研究來源國家、研究類型、隨訪時間、研究對象、樣本量、預后影響因素。

1.4納入研究的偏倚風險評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[4]對納入的文獻進行偏倚風險評價，評分范圍為0～9分，≥7分為高質量文獻。

1.5統計學處理 采用Revman5.3軟件對數據進行分析，先對納入文獻的資料進行異質性檢驗，若異質性檢驗P≥0.1，I2≤0.50，提示研究間異質性較小，采用固定效應模型；若P<0.1，I2>0.50，提示研究間存在異質性較大，采用隨機效應模型，并進行敏感性分析尋找異質性來源，逐個去除納入的文獻并重新計算I2。根據數據類型選擇合并效應量，連續變量用加權均數差和95%可信區間(95%CI)，二分類變量根據納入研究的數據表現形式采用比值比(OR)及95%CI或風險比(HR)作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI；發表偏倚利用漏斗圖進行分析。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初步檢索文獻共499篇，經過逐層篩選后最終納入文獻13篇[3,5-16]，其中英文文獻4篇[3,5-7]，中文文獻9篇[8-16]。

2.2納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果 見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結果 對13篇文獻中可進行效應量合并的6個因素進行 Meta分析，結果見表2。

表2 CRRT治療的膿毒癥AKI患者預后影響因素的Meta分析結果

2.3.1APACHEⅡ評分 共有6項研究報道了APACHEⅡ評分對CRRT治療膿毒癥AKI患者的預后有影響[3,5,9-10,14-15]。除黃麗璇等[10]的研究數據不一致外，其余研究經Meta分析后各研究間統計學異質性大(P=0.009，I2=0.50)。經敏感性分析，李平等[9]的研究是異質性的主要來源，剔除該研究后異質性變小(P=0.14，I2=0.45)，采用固定效應模型，結果顯示APACHEⅡ評分高是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素[MD=-3.02，95%CI(-3.77～-2.27)，P<0.000 01]。

2.3.2SOFA評分 共有6項研究報道了SOFA評分對CRRT治療膿毒癥AKI患者的預后有影響[9,12-16]。各研究間統計學異質性較大(P=0.000 6，I2=0.77)，經敏感性分析，楊婷婷等[13]的研究是異質性的主要來源，剔除該研究后異質性變小(P=0.59，I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示SOFA評分高是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素[MD=-2.54，95%CI(-2.94～-2.14)，P<0.000 01]。

2.3.3CRRT治療前血肌酐水平 共有4項研究報道了CRRT治療前血肌酐水平對CRRT治療的膿毒癥AKI患者的預后有影響[5,7,12,15]，但PASSOS等[7]和王明祿等[12]研究數據形式不統一，無法合并，其余兩項研究經Meta分析合并后各研究間統計學異質性較小(P=0.37，I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示CRRT治療前血肌酐水平高是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的保護因素[HR=0.83，95%CI(0.79～0.88)，P<0.000 01]，故CRRT治療前血肌酐水平低則預示患者預后不良。

2.3.4尿量 共有3項研究報道了尿量對CRRT治療膿毒癥AKI患者的預后有影響[5-6,15]，但劉名勝等[15]研究數據呈現形式與其余兩項不一致無法合并，其余兩項研究合并后各研究間統計學異質性較小(P=0.85，I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示CRRT治療前尿量減少是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素[HR=2.61，95%CI(1.16～4.23)，P<0.000 10]。

2.3.5MAP 共有3項研究報道了MAP對CRRT治療膿毒癥AKI患者的預后有影響[10,14-15]，但黃麗璇等[10]的研究數據形式與其余兩項不統一，無法合并，其他兩項研究經Meta分析合并后各研究間統計學異質性較小(P=0.67，I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示MAP低是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素[MD=5.17，95%CI(3.19～7.15)，P<0.000 01]。

2.3.6使用血管活性藥物 共有兩項研究報道了血管活性藥物的使用對CRRT治療膿毒癥AKI患者的預后有影響[7,15]。各研究間統計學異質性較大(P=0.09，I2=0.66)，由于納入文獻過少，無法行敏感性分析，故采用隨機效應模型，結果顯示使用血管活性藥物不是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素[OR=0.49，95%CI(0.21～1.12)，P=0.09]。

2.4發表偏倚分析 對納入文獻數最多的影響因素(SOFA評分)做漏斗圖進行發表偏倚分析，結果顯示漏斗圖左右不完全對稱，提示可能存在一定的發表偏倚，見圖1。

圖1 SOFA評分分析的漏斗圖

3 討 論

3.1APACHEⅡ評分及SOFA評分高是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素 APACHEⅡ評分及SOFA評分常用于危重癥患者的入院病情評估，得分越高表示患者預后越差。APACHEⅡ評分是評估患者危重程度及死亡風險的指標，多項研究顯示，膿毒癥AKI患者中死亡組的APACHEⅡ評分高于存活組[3,5,9-10,14-15]，本研究的Meta分析結果與之一致。且黃麗璇等[10]收集行CRRT治療的182例膿毒癥AKI患者APACHEⅡ評分進行預后分析，結果顯示APACHEⅡ評分≥20分是CRRT治療的膿毒癥AKI患者預后不良的影響因素。SOFA評分可評估患者器官衰竭的數量及程度[17]，最新的膿毒癥定義為感染同時伴有SOFA評分≥2分[18]，更加重視膿毒癥發展過程中各器官功能損傷對預后的影響，膿毒癥AKI患者常合并多器官衰竭，因此，預后不良的患者SOFA評分會明顯升高。當然，膿毒癥AKI患者的基礎疾病也是預后的影響因素，有研究報道,存在心功能異常的膿毒癥患者相較于心功能正常的膿毒癥患者病死率增加約20%[19]。JRVISALO等[3]研究表明，既往有心力衰竭的CRRT治療膿毒癥AKI患者預后更差，張琪等[14]的研究也證實，CRRT治療膿毒癥AKI患者，死亡組合并心功能Ⅳ級、高血壓、慢性腎臟病的比例均較存活組高，所以積極治療基礎疾病也是改善患者預后的重要措施。

3.2行CRRT治療前血肌酐水平低、尿量少是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素 膿毒癥是引發AKI的主要因素，膿毒癥導致的AKI患者預后差且病死率高[20]。目前AKI的診斷大多基于血肌酐增加或尿量減少。本研究Meta分析結果顯示，死亡組CRRT治療前的血肌酐水平低于生存組，其原因包括：第一，膿毒癥的發病機制與炎性反應有關[21]，而炎性反應會增加肌肉的消耗，使肌肉質量降低[22]，生成的血肌酐減少；第二，危重癥患者需要大量補液，液體超載會導致血肌酐水平降低。因此，此時的血肌酐水平并未真正反映腎功能損傷嚴重程度，導致醫務人員低估腎損傷程度，未早期開始CRRT治療，從而影響患者預后[12]。因此，CRRT治療的膿毒癥AKI患者在CRRT治療前血肌酐水平低是預后不良的影響因素。尿量也是反映腎臟灌注及腎小球濾過率的客觀指標，LEE等[6]的研究證明尿量減少是CRRT治療膿毒癥AKI患者死亡的危險因素，CRRT治療第1天尿量≥30 mL/h的患者預后較好，故患者在尿量減少或無尿時才開始CRRT治療也會增加患者死亡的風險。但是，血肌酐與尿量易受多種因素影響，臨床上常由于腎臟儲備能力影響而導致血肌酐正常時腎功能已受損，尿量則受血容量及利尿藥等因素的影響而未表現出異常，可能導致延誤治療。楊婷婷等[13]的研究結果證實，早期行CRRT治療患者整體預后優于晚期治療患者，但目前對于CRRT治療的介入時機仍存在爭議，尚缺乏客觀精確的指標指導CRRT治療的介入時機。因此，尋找早期且可靠的預測AKI發生的指標以便早期干預至關重要。近年來，有關研究表明，Cys-C、NGAL在AKI發生時較血肌酐升高得更早、更快，能更早預測AKI[23-24]。Cys-C水平不受年齡、性別、飲食、機體肌肉含量、炎癥等因素的影響[25]，能更客觀、準確反映腎小球濾過率。健康人機體Cys-C能夠完全被腎小球濾過，再被腎小管完全重吸收，故體內一般檢測不到Cys-C，但當腎臟受到損傷時，血清Cys-C水平急劇升高[11]。黃麗璇等[10]研究結果顯示，Cys-C≥3 mg/L為CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素。NGAL為中性粒細胞分泌的蛋白，在腎損傷后，NGAL會釋放到血液和尿液中[26]，導致血液和尿液中NGAL水平升高，因此其可作為AKI早期預測的指標。為提高Cys-C、NGAL等指標的預測價值，有研究將NGA-L、Cys-C、KIM-1聯合檢測用于預測CRRT治療膿毒癥AKI患者的預后，結果顯示三者聯合檢測可進一步提高對此類患者的預后預測能力[16]。納入的文獻[15-16]顯示，Cys-C升高是CRRT治療的膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素，但數據呈現形式不統一，無法合并，未來有待探討Cys-C、NGAL、尿微量清蛋白與肌酐比值(ACR)與CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的關系。

3.3MAP低是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素 MAP降低導致腎灌注不足是膿毒癥患者發生AKI的重要原因，同時也是影響患者預后的危險因素。黃麗璇等[10]的研究結果顯示，MAP≤80 mm Hg是CRRT治療膿毒癥AKI患者28 d預后不良的獨立危險因素。給予血管活性藥物仍是治療有效循環血量不足膿毒癥AKI患者的重要手段，PASSOS等[7]和劉名勝等[15]的研究均顯示CRRT治療膿毒癥AKI患者死亡組使用血管活性藥物的人數更多，但合并后Meta分析結果顯示，接受CRRT治療的膿毒癥AKI患者是否使用血管活性藥物并不影響其預后(P>0.05)，可能與樣本量小有關，有待后續研究的驗證。

本研究的局限性：(1)國外有關接受CRRT治療膿毒癥AKI患者預后的影響因素研究較少，故納入的英文文獻較少；(2)納入的研究類型均為回顧性研究；(3)部分因素，如年齡、乳酸、Cys-C等由于數據類型不一致，無法進行合并，且關于部分影響因素的研究，合并文獻后僅有2篇文獻，導致存在異質性較大，無法進行敏感性分析。

綜上所述，高APACHEⅡ評分、高SOFA評分、CRRT治療前血肌酐水平低、尿量少、MAP低是CRRT治療膿毒癥AKI患者預后不良的危險因素，ICU的醫務人員可根據以上影響因素，對接受CRRT治療的膿毒癥AKI患者進行早期危險因素的識別，從而采取預防措施降低患者預后不良的風險，改善患者的預后。