胎兒大腦中動脈血流動力學指標聯合孕婦ACR和HIF-1α檢測在預測胎兒宮內缺氧中的臨床價值

沈 晶，陸玲芳，周志英△

復旦大學附屬中山醫院青浦分院：1.產科；2.超聲科，上海 201799

胎兒宮內缺氧是引起胎兒窘迫、新生兒窒息的重要因素，最終導致圍生兒神經系統的損傷，甚至死亡[1]。目前，對胎兒宮內缺氧的判斷主要根據胎心和胎動等指標監測，胎兒宮內缺氧沒有一個明確定量的指標，無法及時有效評估[2]。現有研究表明，胎兒大腦中動脈(MCA)的血流動力學監測有助于對胎兒宮內異常進行早期診斷，并及時干預[3-4]。但MCA血流動力學單一指標并不能很好評價胎兒宮內生長情況，因此，多種指標聯合檢測，相互補充以提高診斷效能，已經是一種趨勢[5]。尿微量蛋白肌酐比值(ACR)最初被用于早期腎功能損傷的監測，后來被應用于胎兒宮內缺氧監測，同樣也具有較好的效果[6-7]。缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)在機體缺氧狀態下產生，是一種腦保護因子，胎兒宮內缺氧是否會導致HIF-1α表達升高，從而導致母體HIF-1α升高[8]，是否可用于監測胎兒宮內缺氧狀態，需要進一步研究。本研究通過超聲監測胎兒MCA血流動力學指標，并聯合檢測母體ACR和HIF-1α水平，觀察其對胎兒宮內缺氧的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年12月在本院就診的163例疑似胎兒宮內缺氧孕婦為研究對象。納入標準：均在本院建檔，按期產檢，并在本院分娩成功；單胎妊娠；無染色體異常；孕期無服用藥物史和放射性物質接觸史；孕前月經規律。排除標準：多胎妊娠；分娩過程中有胎兒損傷或者窒息；合并糖尿病、高血壓和甲狀腺功能亢進癥；產前胎兒畸形、發育不良等；胎盤植入。根據胎兒宮內缺氧診斷標準將孕婦分為宮內缺氧組(98例)和無宮內缺氧組(65例)。宮內缺氧組孕婦年齡25～38歲，平均(31.63±2.78)歲；孕周27～41周，平均(34.72±2.35)周；平均體質量指數(BMI)為(23.62±2.03)kg/m2。無宮內缺氧組孕婦年齡24～38歲，平均(32.21±2.52)歲；孕周27～41周，平均(35.16±2.73)周；平均BMI為(23.62±2.03)kg/m2。兩組孕婦年齡、孕周和BMI等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象自愿參與本研究，均簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1診斷標準和分組 胎兒宮內缺氧診斷標準：羊水2度以上胎糞污染；臍動脈血流測定收縮期最大血流速度/舒張期最小血流速度(S/D)≥3；胎兒監護無負荷試驗(NST)無反應型，伴隨胎心變異減小或者消失；B超的羊水指數≤3。符合上述診斷之一即可診斷為胎兒宮內缺氧。根據新生兒的窒息程度將宮內缺氧組新生兒分為輕度窒息組(40例)、中度窒息組(33例)和重度窒息組(25例)。窒息程度判斷標準：羊水污染2級，新生兒Apgar評分>6分為輕度窒息；羊水污染3級，胎心為100～120次/分，新生兒Apgar評分在4～6分為中度窒息；羊水污染4級，胎心在100次/分以下，新生兒Apgar評分<4分為重度窒息。

1.2.2MCA的血流動力學監測 采用彩色多普勒超聲診斷儀(LOGIQ-7，美國GE公司生產)進行MCA的血流動力學監測，中心探頭頻率為4 MHz。患者取仰臥位，先檢測胎兒的發育情況，在胎兒相對安靜時，測定MCA血流頻譜，并記錄搏動指數(PI)、阻力指數(RI)和S/D，連續測定3次，計算平均值。

1.2.3標本檢測 采集孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，留取中段尿液5 mL。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清HIF-1α水平。采用全自動生化分析儀(CX7型，美國Beckman公司生產)測定尿清蛋白和尿肌酐，并計算ACR。所有試劑盒均為R&D公司產品，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3觀察指標 觀察兩組胎兒MAC的RI、PI和S/D水平，以及孕婦ACR、HIF-1α水平，每項指標在孕27～<32周、孕32～<37周和孕37～41周分別檢測3次，并求其平均值。觀察胎兒MCA的PI、RI和S/D，孕婦ACR和HIF-1α水平與孕周、窒息嚴重程度的關系，以及其在預測胎兒宮內缺氧中的臨床價值。

2 結 果

2.1兩組胎兒和孕婦各項指標比較 宮內缺氧組胎兒MCA的PI、RI和S/D水平較無宮內缺氧組明顯降低，而宮內缺氧組孕婦ACR和HIF-1α水平較無宮內缺氧組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組胎兒和孕婦各項指標比較

2.2不同孕周宮內缺氧胎兒和孕婦各項指標比較 宮內缺氧胎兒MCA的PI、RI和S/D水平隨著孕周增加而降低，而孕婦ACR和HIF-1α水平隨著孕周增加而升高，不同孕周各項指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同孕周宮內缺氧胎兒和孕婦各項指標比較

2.3不同窒息程度胎兒和孕婦各項指標比較 宮內缺氧組胎兒MCA的PI、RI和S/D水平隨著窒息嚴重程度增加而降低，而孕婦ACR和HIF-1α水平隨著窒息嚴重程度增加而升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同窒息程度胎兒和孕婦各項指標比較

2.4胎兒MCA血流動力學指標及孕婦ACR、HIF-1α預測胎兒宮內缺氧的價值 對影響胎兒發生宮內缺氧的相關因素進行二元Logistic 回歸分析，得到方程Y=—4.999×XPI—9.663×XRI—2.235×XS/D+0.255×XACR+0.226×XHIF-1α+5.221。聯合檢測的靈敏度為95.9%，特異度為89.2%，曲線下面積(AUC)為0.959。聯合檢測的AUC明顯大于PI(Z=4.433，P<0.05)、RI(Z=5.464，P<0.05)、S/D(Z=5.042，P<0.05)、ACR(Z=5.920，P<0.05)和HIF-1α(Z=5.656，P<0.05)單項指標檢測。而各單項指標的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4和圖1。

圖1 各項指標預測胎兒宮內缺氧的ROC曲線分析

表4 胎兒MCA血流動力學指標及孕婦ACR、HIF-1α預測胎兒宮內缺氧的價值

3 討 論

隨著我國二孩和三孩政策的開放，我國高齡孕婦的比例明顯升高，而各種妊娠合并癥常常會導致胎兒宮內缺氧，由于其危害性極大，可能導致胎兒窒息，甚至死亡。早期診斷宮內缺氧，給予有效治療措施可降低圍生兒病死率，改變妊娠結局[9]。目前，監測胎兒宮內缺氧主要采用彩色多普勒超聲檢測臍動脈血流參數，但是臍動脈血流參數受到多種因素的影響，導致整體診斷的準確性不高[10]。大腦是人體最重要的器官，其血流灌注較豐富，大腦動脈血流參數能夠較好地反映宮內血流狀態。MAC是大腦中最重要的血管，能夠準確反映大腦血液循環，對診斷胎兒宮內缺氧有著重要的臨床價值[11-12]。本研究結果顯示，宮內缺氧組胎兒MCA的PI、RI和S/D水平較無宮內缺氧組明顯降低，現已知胎兒宮內缺氧會表現出“腦保護效應”，胎兒血管會出現明顯擴張，阻力明顯降低，超聲檢查表現為舒張期血流速度明顯加快，PI明顯降低。本研究結果顯示，隨著孕周和窒息嚴重程度的增加，胎兒MCA的PI、RI和S/D水平明顯降低，說明隨著孕周和缺氧嚴重程度增加，腦部血流重新分配，所以胎兒缺氧越嚴重，MCA會出現明顯擴張，血流量會出現明顯增大，PI出現明顯降低，同時MCA的阻力明顯減少。本研究結果顯示，PI≤1.49時，其預測胎兒宮內缺氧的靈敏度為81.6%，特異度為67.7%，AUC為0.807；RI≤0.71時，其預測胎兒宮內缺氧的靈敏度為78.6%，特異度為64.6%，AUC為0.752；S/D≤3.56時，其預測胎兒宮內缺氧的靈敏度為89.8%，特異度為60.0%，說明3項指標在預測胎兒宮內缺氧中具有較高的價值。

有研究顯示，妊娠高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊發生的概率明顯高于健康對照者，通過多因素Logistic回歸分析發現ACR升高是妊娠高血壓患者發生頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，ACR是評估妊娠高血壓患者發生大血管病變的重要指標，孕婦大血管病變又會影響胎盤血流的灌注[13]。由于動脈粥樣硬化的病理、生理改變就是血流動力學發生改變，與血管滲透性發生變化、血管收縮功能出現下降等因素相關[14]。ACR逐漸被應用到妊娠高血壓患者發生胎兒宮內缺氧的預測中，發現發生胎兒宮內缺氧妊娠高血壓孕婦ACR明顯高于無胎兒宮內缺氧孕婦，因此，ACR可作為預測胎兒發生宮內缺氧的指標[15]。本研究結果顯示，宮內缺氧組孕婦ACR明顯高于無宮內缺氧組孕婦，并且發現ACR隨著孕周和窒息嚴重程度的增加而升高，說明孕婦ACR是預測宮內缺氧的重要指標，與文獻[16]報道的結果類似。本研究還顯示，當孕婦ACR≥29.86 mg/mmol時，其預測發生胎兒宮內缺氧的靈敏度為66.3%，特異度為76.9%，AUC為0.727，說明ACR在預測胎兒宮內缺氧中具有較高的診斷價值。

在胎兒宮內缺氧狀態下，HIF-1α在胎兒肝臟的形成過程中具有重要的作用，基礎研究發現在缺氧狀態下HIF-1α具有促進紅細胞的轉錄和表達的作用[17]。現已知HIF-1有HIF-1α和HIF-1β兩個亞基，其中HIF-1β在細胞內穩定表達，而HIF-1α的表達依賴于細胞內氧氣的含量，在常氧狀態下HIF-1α易被泛素-蛋白酶體系降解，故幾乎不表達，在缺氧環境下HIF-1α的泛素化降解被抑制，從而導致HIF-1α水平升高[18-19]。本研究結果顯示，宮內缺氧組HIF-1α水平明顯高于無宮內缺氧組，并且發現隨著孕周和窒息嚴重程度的增加，孕婦HIF-1α水平出現明顯升高，說明孕婦HIF-1α水平是能夠反映宮內缺氧的重要指標。本研究表明，當HIF-1α≥43.25 ng/L時，其預測宮內缺氧的靈敏度為51.0%，特異度為90.8%，AUC為0.760，說明HIF-1α在預測宮內缺氧中具有較高的價值，其特異度較高，而靈敏度較低。本研究發現聯合檢測胎兒MCA的PI、RI和S/D，以及孕婦ACR和HIF-1α能夠明顯提高預測宮內缺氧的效能，聯合檢測的靈敏度為95.9%，特異度為89.2%，AUC為0.959，其AUC明顯大于PI、RI、S/D、ACR和HIF-1α單項指標檢測的AUC，說明來源于胎兒、孕婦的指標之間具有一定的互補性，聯合檢測能夠提高胎兒宮內缺氧的診斷效能。

綜上所述，MCA血流動力學指標及孕婦ACR和HIF-1α水平聯合檢測在預測胎兒宮內缺氧中具有重要的臨床意義，聯合檢測明顯優于單項指標檢測，值得在臨床上推廣應用。