浙江省衢州市高疫情農村老年人非活動性肺結核流行特征分析

祝平 郝曉剛 王煒 陳彬

結核病分為結核分枝桿菌潛伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）、活動性結核病和非活動性結核病3種類型［1］。研究表明，非活動性結核病是結核病發病的高危人群［2］；年齡越大，非活動性結核病的患病率也越高，且影像學上的異常病灶類型和數量也越多［3］。同時，一些發達國家將非活動性結核病列入結核病高危人群進行預防和治療管理［4］。浙江省衢州市肺結核疫情高于全國水平，在浙江省處于首位，非活動性肺結核流行病學數據缺乏。為評估浙江省高疫情地區農村老年人群非活動性肺結核感染負擔，筆者在衢州市老年人免費進行胸部數字化X 線攝影術（digital radiography，DR）主動篩查肺結核基礎上，選取高疫情鄉鎮的行政村65歲及以上老年人群為研究對象，開展非活動性肺結核感染現狀調查，了解其流行特征，為制定全省高疫情地區結核病防控策略提供科學依據。

資料和方法

一、研究對象

1.研究現場：在居民健康體檢、衢州市≥65歲老年人肺結核胸部DR主動篩查和衢州市市級科技攻關項目“高疫情地區農村老年人群肺結核潛伏感染情況及傳播機制研究”的研究現場開展本次研究。按照肺結核歷年疫情，從衢州市近3年年均肺結核報告發病率＞100/10萬的2個鄉鎮，選取6個行政村為研究現場，分別是衢州市江山市壇石鎮占村、潭邊村、上王村，常山縣招賢鎮象湖村、古縣畈村、五里村。

2.研究對象：2021年在研究現場持續居住、工作達到或超過6個月，截止到2021年5月30日滿65歲的常住人口。研究方案經衢州市疾病預防控制中心倫理委員會審批通過（編號：202104、202105）。由經過培訓的醫務人員告知研究對象并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.時間與培訓：研究從2021年6月開始啟動，2021年7月結束。首先，舉辦鄉鎮防保科醫生和研究現場行政村衛生室鄉村醫生培訓班。培訓鄉村醫生對問卷調查登記的方法等內容。其次，組織鄉鎮衛生院、縣級醫院放射醫生培訓和縣疾病預防控制中心實驗室人員培訓。通過培訓對放射質量控制與實驗室檢查標準進行統一。

2.問卷調查：對研究對象開展面對面問卷調查。采用電子調查問卷形式進行調查。問卷由浙江省和衢州市疾病預防控制中心聯合開發，在手機端完成數據錄入，后臺自動導出。內容包括基本信息，既往結核病史、免疫疾病史和卡介苗接種史，有無咳嗽、咳痰等肺結核臨床表現等。

3.LTBI檢測：采用γ-干擾素釋放試驗（interferon-gamma release assays，IGRA）進行檢測。采集受檢者靜脈肝素抗凝血5 ml在4 h內常溫條件下專車送至縣疾病預防控制中心實驗室。常山縣采用Quanti FERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）酶聯免疫吸附試驗，試劑盒生產企業為Australia Cellestis Limited；江山市采用酶聯免疫斑點技術（ELSPOT），試劑盒生產企業為上海復星長征醫學科學有限公司。檢測結果的判定和質量控制均嚴格按照試劑盒說明書進行。

4.胸部影像學檢查：所有研究對象首先在鄉鎮衛生院進行胸部DR 檢查，再把DR 圖像通過醫學影像計算機存檔與傳輸系統（picture archiving and communication system，PACS）上傳到當地縣人民醫院放射科進行閱片。胸片檢查異常者由2名副主任醫師和1名放射科醫生會診認定。對可疑有非活動性肺結核影像學病灶者或活動性肺結核者，進一步轉診到衢州市人民醫院進行胸部CT 檢查，以排除活動性肺結核、肺部腫瘤及其他肺部疾病。病灶類型：因為非活動性結核病病灶多有纖維化、硬化、鈣化或胸膜增厚等多種病變并存的特點［5］，因此患者所述的病灶類型均以某一種基本病變為主，可能還有其他病變同時存在。

5.痰標本檢查：對胸部影像學檢查有異常同時IGRA檢測陽性的對象，均采用3份痰涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養和核酸檢測。核酸檢測采用GeneXpert MTB/RIF技術。

6.診斷：按照《WS 196—2017結核病分類》［1］《WS 288—2017肺結核診斷》［6］進行非活動性肺結核患者診斷，由市級2名副主任醫師和1名放射科醫師組成的診斷專家小組會診認定。

7.相關定義：（1）非活動性肺結核是指有相對穩定的結核病相關胸部影像改變，既往有或無結核病病史，無肺結核相關臨床表現，有結核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染的證據，結核病病原學檢測結果陰性，排除其他原因所致的肺部疾病［2］。（2）LTBI是指機體對MTB抗原刺激產生的持久性反應，臨床上沒有任何活動性結核病征象。IGRA檢測陽性說明存在MTB感染［7］。（3）有非活動性肺結核影像學病灶是指有相對穩定的結核病相關胸部影像改變，包括IGRA陽性和IGRA陰性。

三、統計學處理

采用Excel 2007軟件對數據進行整理。采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以“例數”“構成比（%）和百分率（%）”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一、基本情況

列入本次研究的2個縣6個行政村≥65歲農村常住人口共計2050名，其中男性1015名、女性1035名，江山市1062名、常山縣988名。2021年6—7月共1804名老年常住人口開展本次問卷調查，問卷調查回收率為98.95%（1785/1804），有效率為94.01%（1678/1785）；1658名老年人完成全程所有篩查，包括問卷調查、胸片篩查和IGRA 檢測，篩查率為80.88%（1658/2050），其中男性篩查率為81.08%（823/1015），女性篩查率為80.68%（835/1035）；江山市篩查率為87.01%（924/1062），常山縣篩查率為74.29%（734/988）。

二、檢出情況

1.肺結核檢出情況：1658名參加篩查的老年人中，活動性肺結核檢出率為0.24%（4/1658），非活動性肺結核檢出率為8.62%（143/1658），LTBI檢出率為34.86%（578/1658），非活動性肺結核影像學病灶檢出率為19.84%（329/1658），非活動性肺結核在LTBI中檢出率為24.74%（143/578），非活動性肺結核在有非活動性肺結核影像學病灶者中檢出率為43.47%（143/329）（表1）。

表1 衢州市6個行政村肺結核檢出情況

2.不同年齡性別人群中非活動性肺結核的檢出情況：143 例非活動性肺結核患者中，男性占63.64%（91/143）、女性占36.36%（52/143），男女性別比1.75∶1，不同性別檢出率比較，差異有統計學意義（χ2=12.161，P=0.000）。不同年齡組檢出率比較，差異有統計學意義（總計=12.329，P=0.000；男性：=6.580，P=0.010；女性：=5.605，P=0.018）（表2）。

表2 不同年齡性別人群中非活動性肺結核檢出情況

3.非活動性肺結核分別在LTBI和有非活動性肺結核影像學病灶人群中的檢出情況：LTBI中非活動性肺結核的檢出率，男性為27.74%（91/328），女性為20.80%（52/250），不同性別檢出率比較，差異無統計學意義（χ2=3.674，P=0.055）。不同年齡組檢出率比較，差異有統計學意義（總計：=12.329，P=0.000；男性：=6.580，P=0.010，女性：=5.605、P=0.018）。有非活動性肺結核影像學病灶人群中非活動性肺結核檢出率，男性為46.43%（91/196），女性為39.10%（52/133），不同性別檢出率比較，差異無統計學意義（χ2=1.733，P=0.188）。不同年齡組檢出率比較，差異無統計學意義=0.000，P=0.988）。有非活動性肺結核影像學病灶人群中LTBI檢出率為43.47%（143/329），高于影像學檢查正常人群中LTBI檢出率［27.73%（323/1165）］，兩者檢出率比較，差異有統計學意義（χ2=29.613，P=0.000）（表3）。

表3 不同年齡性別LTBI者中非活動性肺結核的檢出情況

4.非活動性肺結核患者的影像學病灶分布情況：非活動性肺結核患者影像學病灶中纖維性病灶、硬結性病灶、鈣化病灶、胸膜病灶，男性中所占比例分別為57.14%、26.37%、13.19%、3.30%，女性中所占比例分別為73.08%、11.54%、7.69%、7.69%；纖維性病灶與其他病灶（硬結性、鈣化、胸膜）之比為1.70∶1，其中男性為1.33∶1，女性為2.71∶1。非活動性肺結核患者纖維性病灶檢出率為62.94%（90/143），高于普通人群（13.04%，197/1511），兩者比較，差異有統計學意義（χ2=226.817，P=0.000）（表4）。

表4 不同年齡性別非活動性肺結核患者的影像學病灶分布

討 論

衢州市為處于浙江省西部的地級市，2019年全人群肺結核報告發病率達66.95/10萬，其中常山縣和江山市分別為105.92/10萬和70.85/10萬［8］，高于浙江省平均水平（45.79/10 萬）及全國（55.55/10萬）［9］；65歲及以上人群肺結核報告構成比為44.29%，高于全國60歲及以上年齡組肺結核報告構成比（34.61%）［9］，顯示衢州市是肺結核的高發地區及本地區老年人已成為肺結核的高發人群。既往研究顯示，50～70歲LTBI人群非活動性肺結核病灶人群的結核病發病風險是影像學檢查正常者的6.77倍［10］，非活動性肺結核患者是肺結核發病的高危人群［2］。一直以來，針對非活動性肺結核流行特征的大規模流行病學調查較少，而且不同研究之間存在廣泛的異質性［11］，而對農村老年人群研究相對更少，因此評估高疫情地區農村人群非活動性肺結核感染負擔十分必要。本研究通過開展LTBI檢測和胸部DR影像學評價等調查，獲得農村老年人非活動性肺結核檢出率為8.62%，高于Gao等［12］研究的占農村全人口3%。一方面可能與本研究人群年齡高有關，據Uzorka等［3］研究顯示，年齡越大，非活動性肺結核的患病率也越高；另一方面可能與研究現場處在浙江省結核病高流行區域有關［8］，活動性肺結核高流行區域同樣存在較多的非活動性肺結核患者［11］。

本研究顯示，老年人非活動性肺結核檢出率男性高于女性，男女均隨年齡增加檢出率呈上升趨勢，同樣，衢州市老年人肺結核報告發病率也是男性高于女性［13］，與杜瑩等［11］研究的非活動性肺結核的流行情況仍然表現出與當地結核病疫情的相關性一致。男性是非活動性肺結核的危險因素，相比女性，可能與農村老年男性外出就業和社會活動更多，接觸范圍相對更大，因此MTB感染機會也相應增加有關；也可能是由于女性體內一些生化作用降低了MTB感染的風險有關［14］。需要繼續開展科學研究，監測老年人非活動性肺結核與活動性肺結核疫情相關性。但與孫丹雄［15］研究不一致，該研究提示年齡是IGRA假陰性的獨立影響因素，特別是對于成年人，隨著年齡的增長，假陰性逐漸增多。何勝東等［16］研究也提示，年齡≥65歲是活動性結核病假陰性的獨立危險因素，65歲及以上活動性結核病患者QFT-GIT假陰性率達47.9%。而根據非活動性肺結核的診斷標準［2］，IGRA 敏感度下降將直接導致非活動性肺結核的檢出率降低，原因可能與本次納入篩查對象中≥75歲人群占比少（31.24%）或試劑類型不同或人群特征不同等因素有關，需要在以后研究中加以關注。

既往研究提示，非活動性肺結核人群的MTB感染率明顯高于影像學檢查正常者。本研究有非活動性肺結核影像學病灶人群中LTBI 檢出率（43.47%）高于影像學檢查正常者（27.73%），與Jeong等［17］研究存在非活動性病灶者的QFT-GIT檢測陽性率也高于影像學檢查正常者一致，這可能與老年人既往感染或者既往感染存在再暴露和再感染風險有關。相對于影像學檢查正常者，非活動性肺結核人群發生活動性結核病的風險更高。據研究顯示，胸部影像學檢查提示有既往肺結核的非活動性病灶尤其是纖維化病灶者，其再次發生結核病的風險是影像學檢查正常者的6～19倍［11］。本研究提示，非活動性肺結核影像學纖維性病灶檢出率高于普通人群，與周新華等［18］研究，纖維化改變是非活動性肺結核的主要病理學變化方式和影像學表現特征一致。建議在以后的隨訪人群中重點關注有非活動性肺結核病灶者及影像學為纖維性病灶表現者。

作為疫情高發地區，采取現有的防控措施，衢州市在2035年將發病率降至10/10萬以下的目標估計將難以實現。非活動性肺結核是結核病發病的高危人群，掌握非活動性肺結核感染現狀，監測發病風險特征，評估非活動性肺結核感染負擔，可為干預研究和策略制定提供重要的參考和依據［2］。

根據2020年世界衛生組織［19］發布的《結核病綜合指南：預防性治療》中提出：有既往結核病病史或者非活動性肺結核者有更高的發病風險，應該成為暴露后干預的目標人群，對適宜干預的非活動性肺結核人群在其知情同意下開展預防性治療，可降低發病風險。因此，按照本研究結果，結合衢州市現狀，建議在高疫情地區開展老年人活動性與非活動性肺結核的主動篩查，把胸部影像學檢查常規列入老年人基本公共衛生服務項目，基層醫療機構要對老年人，尤其是有高危因素（如男性、既往肺結核治療史、有非活動性結核病影像病灶者）進行LTBI檢測，加大老年人非活動性結核病的發現，對發現的非活動性肺結核人員加強癥狀監測和隨訪管理。同時應結合本地結核病疫情流行特征，開展科學研究，獲得該人群非活動性肺結核現狀及發病風險特征，為制定適合本地降低疫情的干預措施提供更多的基礎數據。

衢州市經濟發展處于全省欠發達地區，結核病疫情處于全省首位。本文通過選取常山縣、江山市的2個鄉鎮6個行政村開展研究，主要從典型樣本研究考慮，難以代表全省情況，但能從一定程度上反映東部省份高疫情地區的狀況。同時，非活動性肺結核影像學具有多種形態、多種密度病灶共存的特點［20］，加上基層閱片能力不足，數據可能存在一定的偏倚，但能在一定程度上反映疫情高發地區非活動性肺結核狀況，為后續研究提供一定的科學證據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻祝平：現場調查、數據分析、論文設計與撰寫；郝曉剛：現場調查、數據整理與分析；王煒：現場調查；陳彬：現場調查、論文設計與撰寫