大劑量激素不同減量標準在四級免疫相關性肺炎治療中的不同預后對比*

錢曉慧 歐陽簫 譚娟

（江西省九江市第三人民醫院 九江 332000）

近年來免疫抑制藥物在腫瘤治療中的應用越來越廣泛，成為繼手術、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段，對絕大多數晚期腫瘤顯示出良好的療效，取得了令人滿意的成績，給晚期腫瘤患者帶來了新的希望[1～2]。但免疫治療機制與傳統放化療、靶向治療有所差異，使用免疫藥物激活免疫細胞的同時也可能導致自身免疫的異常激活，導致免疫耐受失衡，可能攻擊人體正常組織器官，引起免疫相關不良反應（Immune-Related Adverse Events,irAEs）[3～4]。大多經免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）治療的患者，引起的irAEs 多為1～2 級，3～4 級irAEs 較少，但免疫檢查點抑制劑相關肺炎（Checkpoint Inhibitor-related Pneumonitis, CIP）等嚴重irAEs 甚至會引發患者死亡，臨床對irAEs 的關注度也逐漸上升[5～6]。研究顯示，CIP 發生率為3%～5%，3級以上CIP 死亡率高達20%[7～8]。3～4 級CIP 治療需使用大劑量激素，但長期大劑量激素治療會對身體產生巨大副作用。目前指南中關于大劑量激素維持時間無明確規定，且國內對大劑量激素維持時間對患者預后的影響也無相關報道。本研究對比大劑量激素不同減量標準治療四級免疫相關性肺炎患者的預后。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020 年1 月至2021年7 月在醫院接受程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（PD-1/PD-L1）抑制劑治療出現免疫相關性肺炎患者19 例的臨床資料。根據減量標準不同將患者分為實驗組10 例和對照組9 例。納入標準：（1） 根據中國臨床腫瘤協會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）指南[9]，免疫相關性肺炎分級為G4，表現為危及生命的呼吸困難，急性呼吸窘迫綜合征，需要插管等緊急干預措施。（2）入組患者均按照CSCO 指南推薦治療：靜脈滴注甲基潑尼松龍，2 mg/（kg·d），酌情行肺通氣治療。排除標準：免疫相關性肺炎評級不達4 級；存在激素絕對禁忌證，無法耐受治療；未達到監測點，治療過程中氧合指數（OI）＜300 mm Hg 和（或）胸部影像學提示病灶吸收＜50%；因死亡、自動出院、出現嚴重激素并發癥等因素終止治療患者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過（審批號：JJSYY-LLWYH-2021016），患者及家屬對本研究內容知情并簽署知情同意書。

1.2 治療和減量方法 兩組均使用甲基潑尼松龍2 mg/（kg·d）靜脈滴注治療，酌情行肺通氣治療。激素治療48 h 后，若臨床癥狀改善，繼續治療至癥狀改善至≤G1，然后在4～6 周內逐步減量；若無明顯改善，可考慮接受英夫利昔單抗5 mg/kg 靜脈滴注，或嗎啡麥考酚，1 g/次，2 次/d，或靜脈注射免疫球蛋白[9]。減量方法：實驗組達到新設立的減量指標后開始減少激素用量。當患者OI 升至300 mm Hg 和（或）胸部影像學提示病灶吸收超50%時開始按計劃減量，在4 周內逐步減量。對照組按照原指南要求減藥。按CSCO 大劑量激素繼續治療至癥狀改善至≤G1 或無法進行實驗（死亡、嚴重并發癥等）時開始按計劃減量，4 周內逐步減量。

1.3 觀察指標

1.3.1 OI 記錄從患者OI 升至300 mm Hg 和（或）胸部影像學病灶吸收＞50%開始2 周內的每日血氧分壓（PaO2）和吸入氧濃度（FiO2），計算OI 值，計算公式為OI=PaO2/FiO2。

1.3.2 CT 改善率 記錄從患者OI 升至300 mm Hg和（或）胸部影像學病灶吸收＞50%開始每周胸部CT 變化程度。CT 改善率是指原病灶吸收改善率，0表示未改善或患者因死亡、自動出院等因素終止治療無法完成CT 檢查；0.2 表示輕度改善；0.5 表示中度改善；0.8 表示大部分改善；1 表示完全改善。

1.3.3 生存情況 觀察并記錄治療后患者生存情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據分析。滿足正態分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，使用t檢驗對比兩組監測數據；非正態分布數據以中位數及四分位數間距表示，應用Mann-WhitneyU檢驗進行組間差異的檢驗。計數資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組2 周OI 值變化比較 減量天數和分組間的交互效應P=0.091，天數間主效應P=0.070，不同分組間主效應P=0.890，差異無統計學意義（P＞0.05），提示OI 不隨是否減藥和時間而變化。見圖1、表1、表2。

圖1 兩組2 周OI 值變化比較

表1 實驗組患者不同時間OI 值（n=10，mm Hg）

表2 對照組患者不同時間OI 值（n=9，mm Hg）

2.2 兩組CT 改善率比較 周數和分組間的交互效應P=0.803，不同分組間主效應P=0.581，差異無統計學意義（P＞0.05）。周數間主效應P=0.005，差異有統計學意義（P＜0.05）。CT 改善率不隨是否減藥變化。配對t檢驗結果顯示，實驗組和對照組第2 周CT 改善率均顯著大于第1 周CT 改善率（P=0.046、0.028），差異有統計學意義（P＜0.05）。CT 改善率隨時間延長而增高。見圖2、表3、表4。

圖2 兩組CT 改善率比較

表3 實驗組CT 改善率（n=10）

表4 對照組CT 改善率（n=9）

2.3 兩組生存情況比較 治療后，實驗組死亡人數2 例，死亡率20.00%；對照組死亡人數3 例，死亡率33.33%，死亡率Fisher 確切概率法P=0.628，提示兩種治療方法死亡率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

既往報道顯示，免疫相關性肺炎大劑量激素治療時間盡量控制在4 周內，超過4 周會引起不良反應增多和不良預后[10]。對于3、4 級免疫相關性肺炎患者應制定更個體化治療方案，為使用大劑量激素治療增加一個減量標準，盡可能縮減大劑量激素使用時間，減少激素并發癥發生，減少患者治療痛苦，減輕經濟負擔。

本研究結果顯示，對照組和實驗組OI 不隨是否減藥和時間而變化，CT 改善率不隨是否減藥而變化，說明新增減量標準的治療效果與原指南規定的減量標準具有相同的治療效果。配對t檢驗結果顯示，兩組患者CT 改善率均隨時間延長而增加，說明激素治療4 級免疫相關性肺炎具有有效性。本研究結果顯示，實驗組死亡率低于對照組，提示早期減藥可減少激素副作用，但對改善4 級免疫相關性肺炎患者預后無明顯優勢。

綜上所述，本研究可明確新設定的減藥節點在治療效果上等同于原治療方案。提前減量可最大程度上減少大劑量激素導致的不良反應發生率，減輕患者身體、心理和經濟負擔。本研究減藥點的設立參考間質性肺病、風濕性肺炎減藥設定，對免疫相關性肺炎最佳減藥點的確定還需前瞻性、大樣本、長期、多中心的臨床研究進一步證實。