雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、氯雷他定、大劑量維生素C治療小兒過敏性紫癜的療效

林芳

（福建省三明市寧化縣總醫(yī)院兒科 寧化 365400）

過敏性紫癜是以全身廣泛性血管炎為主要病變特征的一種變態(tài)反應(yīng)性炎癥疾病，好發(fā)于兒童，癥狀表現(xiàn)為皮膚紫癜、腎損害（蛋白尿、血尿）、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低[1]。當(dāng)前臨床治療過敏性紫癜的常規(guī)方案是激素、抗組胺藥物聯(lián)合應(yīng)用，雖可緩解癥狀，但長期用藥副作用較大，且遠(yuǎn)期效果欠佳，患者復(fù)發(fā)率仍較高[2]。近年越來越多研究報道，過敏性紫癜發(fā)生發(fā)展過程中機體纖溶、抗凝功能異常，血液處于高凝狀態(tài)，因此改善本病患者血凝狀態(tài)為其治療內(nèi)容之一[3～4]。雙嘧達(dá)莫為臨床常用的抗凝藥，但其對過敏性紫癜復(fù)發(fā)的預(yù)防作用報道較為少見。為此本研究選取小兒過敏性紫癜開展隨機對照試驗，探究雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、氯雷他定、大劑量維生素C 治療小兒過敏性紫癜的效果及其對預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床作用。現(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 擇取醫(yī)院2019 年6 月至2020 年10 月接診的84 例小兒過敏性紫癜患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《小兒過敏性紫癜的診斷與治療》[5]中兒童過敏性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；經(jīng)過常規(guī)治療后病情恢復(fù)，但易復(fù)發(fā)；患兒家屬對本研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)、心、肝、腎臟器疾病；伴有血小板減少性紫癜、重度自身免疫性疾病等。通過隨機數(shù)字表法將84 例患兒分成對照組、觀察組，各42 例。對照組男26 例，女16 例；年齡3～13 歲，平均（7.95±3.36）歲；疾病類型：單純型12 例，腎型5 例，關(guān)節(jié)型10 例，腹型4 例，混合型11 例。觀察組男24 例，女18 例；年齡3～14 歲，平均（8.00±3.41）歲；疾病類型：單純型11 例，腎型4 例，關(guān)節(jié)型12 例，腹型6 例，混合型9 例。兩組一般資料對比，無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（審批號：2019-0811）。

1.2 治療方法 對照組給予常規(guī)治療方案：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥準(zhǔn)字H20103047）15～30 mg/kg+150～200 ml 生理鹽水靜滴，要求在1 h 內(nèi)輸完，每日1 次，持續(xù)靜滴3～5d。病情穩(wěn)定后改為口服醋酸潑尼松片（國藥準(zhǔn)字H32021728），1～2mg/（kg·d）。同時口服氯雷他定片（國藥準(zhǔn)字H20040797），體質(zhì)量≤30 kg 的患兒每次服用5 mg，體質(zhì)量＞30 kg 患兒每次服用10 mg，每日1 次。靜滴注射用維生素C（國藥準(zhǔn)字H20065392），200 mg/kg+100 ml 10%葡萄糖溶液靜滴，每日1 次。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫片（國藥準(zhǔn)字H14020968）口服，每日劑量3 mg/（kg·d），每日分3 次服用。兩組均用藥2 周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）對比兩組整體療效。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：治愈，過敏性紫癜相關(guān)癥狀基本消失，實驗室檢測結(jié)果無明顯異常；顯效，癥狀明顯減輕，實驗室相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果無明顯異常；有效，癥狀有改善，但實驗室檢測結(jié)果仍有異常；無效，相關(guān)癥狀體征、實驗室檢測指標(biāo)與治療前相比無改善。總有效=治愈+顯效+有效。（2）比較兩組相關(guān)臨床癥狀體征消退時間，包括皮疹消退時間、腹痛消退時間、關(guān)節(jié)癥狀消退時間、腎損害恢復(fù)至正常范圍時間。（3）比較兩組治療前后活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、D- 二聚體（D-D）水平。（4）比較兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、頭痛、腹瀉等。（5）隨訪1 年，記錄兩組過敏性紫癜復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組整體療效對比 觀察組治療總有效率為95.24%，高于對照組的80.95%（χ2=4.087，P=0.043）。見表1。

表1 兩組整體療效對比[例（%）]

2.2 兩組相關(guān)癥狀體征消退時間對比 觀察組皮疹消退時間、腹痛消退時間、關(guān)節(jié)癥狀消退時間、腎損害恢復(fù)至正常范圍時間均短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組相關(guān)癥狀體征消退時間對比（d，±s）

表2 兩組相關(guān)癥狀體征消退時間對比（d，±s）

腎損害恢復(fù)至正常范圍時間觀察組對照組組別 n 皮疹消退時間腹痛消退時間關(guān)節(jié)癥狀消退時間42 42 t P 10.69±2.37 12.48±2.17 3.601 0.001 6.31±1.32 7.29±1.26 3.480 0.001 8.79±1.62 10.45±1.57 4.769 0.000 12.71±2.50 17.81±3.33 7.938 0.000

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對比 治療前，兩組APTT、TT、PT、D-D 檢測結(jié)果對比，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，觀察組上述凝血功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對比（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

D-D（μg/ml）治療前 治療后觀察組對照組組別 n APTT（s）治療前 治療后TT（s）治療前 治療后PT（s）治療前 治療后42 42 t P 15.57±3.18 15.83±3.01 0.385 0.701 29.44±2.68*26.58±2.28*5.268 0.000 9.58±2.77 9.38±2.57 0.343 0.732 13.70±2.32*10.75±2.43*5.691 0.000 9.14±2.51 8.90±2.47 0.442 0.660 12.10±2.50*9.70±2.36*4.524 0.000 57.98±4.76 58.44±5.10 0.427 0.670 28.55±3.29*49.42±4.40*24.618 0.000

2.4 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率對比，無顯著性差異（χ2=0.213，P=0.645）。見表4。

表4 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

2.5 兩組1 年復(fù)發(fā)率對比 隨訪1 年，觀察組出現(xiàn)3 例復(fù)發(fā)，對照組出現(xiàn)10 例復(fù)發(fā)。觀察組復(fù)發(fā)率為7.14%（3/42），低于對照組的23.81%（10/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.459，P=0.035）。

3 討論

目前過敏性紫癜發(fā)生發(fā)展的機制尚未完全明確，但較為公認(rèn)的說法是循環(huán)免疫復(fù)合物學(xué)說[7]，具體地說機體在過敏原持續(xù)刺激作用下可產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)，促使體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子不斷釋放，形成循環(huán)免疫復(fù)合物，積聚在毛細(xì)血管壁，引起小血管、毛細(xì)血管通透性、脆性升高，發(fā)生廣泛性出血變化。因此，過敏性紫癜的治療為抗炎、抗過敏、抗凝、增強免疫力等。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為95.24%，高于對照組的80.95%，且皮疹消退時間、腹痛消退時間、關(guān)節(jié)癥狀消退時間、腎損害恢復(fù)至正常范圍時間均短于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（P＞0.05），提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、氯雷他定、大劑量維生素C 治療小兒過敏性紫癜的有效性、安全性良好，可縮短療程。甲潑尼龍屬于效力強度中等的糖皮質(zhì)激素，有較強的抗炎、抗過敏作用，可及時有效阻止抗原與抗體相結(jié)合，使機體毛細(xì)血管的通透性、脆性下降，改善癥狀體征。但該藥通常只對過敏性紫癜早期病變的療效顯著，而且該藥對腎損害的發(fā)生以及過敏性紫癜復(fù)發(fā)的預(yù)防作用甚微，副作用也較大，不適合長期用藥[8]。氯雷他定為抗組胺藥，其能夠降低體內(nèi)組胺水平，抑制過敏原作用，緩解癥狀[9]。維生素C 為一種氧化還原劑，可參與氨基酸的代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)、膠原蛋白、組織細(xì)胞間質(zhì)生成，維持血管結(jié)構(gòu)完整，利于修復(fù)血管壁[10]。同時維生素C 有增強機體抗感染能力，保持機體免疫功能正常，發(fā)揮一定的抗組胺、解毒作用。雙嘧達(dá)莫為一種磷酸二酯酶抑制劑，可抑制血小板攝取腺苷，減少血栓烷素A2、磷酸二酯酶合成，并可促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)源性前列環(huán)素分泌，發(fā)揮較強的抗血栓形成作用，改善過敏性紫癜患兒機體微循環(huán)，為其血管局部修復(fù)提供基礎(chǔ)[11]。因此，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、大劑量維生素C、氯雷他定有協(xié)同作用，既可促進(jìn)組織間隙多余的液體吸收，減輕血管炎癥病變，又能夠疊加血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)效果，下降毛細(xì)血管通透性，因此其療效更佳，起效更為迅速。

近年越來越多研究報道，過敏性紫癜患者體內(nèi)形成循環(huán)免疫復(fù)合物可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮，造成內(nèi)皮下組織暴露，釋放大量血栓烷素A2，同時還可使血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素生產(chǎn)量變少，血小板的黏附、凝集功能增強[12]。與此同時血管內(nèi)皮膠原還能夠升高凝血因子Ⅷ的活性，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，血管內(nèi)皮受損還會分泌組織凝血活酶，啟動外源性凝血系統(tǒng)，使患者機體血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)病情進(jìn)展。嚴(yán)重的還有可能引起血管痙攣，甚至是血管閉塞。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，觀察組APT、TT、PT、D-D水平均顯著優(yōu)于對照組，提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、氯雷他定、大劑量維生素C 能夠更好地改善患者的凝血狀態(tài)。這是因為雙嘧達(dá)莫能夠直接增強前列環(huán)素的活性，刺激血小板內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶分泌，使體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量增加，進(jìn)而發(fā)揮阻止血小板聚集、抗血栓形成、抑制血管痙攣的作用，與此同時，該藥對外周血管有擴張作用，可減少血循環(huán)的阻力，使血流量增加，改善高凝狀態(tài)[13]。此外，有研究指出，雙嘧達(dá)莫可促進(jìn)毛細(xì)血管擴張，減少組織滲出、水腫以及白細(xì)胞浸潤，在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕血管損傷[14]。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組1 年復(fù)發(fā)率為7.14%，低于對照組的23.81%，提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、大劑量維生素C、氯雷他定對小兒過敏性紫癜復(fù)發(fā)有積極的預(yù)防作用。血液呈高凝狀態(tài)、血管炎癥損傷為過敏性紫癜復(fù)發(fā)的高危因素[15]，而該治療方案能夠有效減輕血管炎癥損傷，改善機體微循環(huán)，因此其通過降低復(fù)發(fā)高危因素減少或預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合甲潑尼龍、氯雷他定、大劑量維生素C 治療小兒過敏性紫癜療效確切，可快速改善患者臨床癥狀和凝血功能，減少或預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，且安全性良好。但是本研究納入的樣本量較少，可能會對結(jié)果造成一定的偏倚，其結(jié)論是否能夠在臨床中廣泛推廣，尚需擴大樣本量、開展多中心研究進(jìn)一步證實。