復方斑蝥膠囊輔助化療治療結直腸癌的效果觀察

馬華兵

（河南省安陽市腫瘤醫院消化腫瘤內科 安陽 455000）

結直腸癌是我國主要致死惡性腫瘤疾病類型，其發病率及致死率均呈現不斷升高趨勢。該病早期并無典型自覺臨床癥狀，部分患者到院就診時已錯過最佳手術治療時機，需要通過化療控制病情。在臨床中發現對晚期腫瘤患者采取化療干預雖然能夠控制病情[1～2]，但依然難以避免對機體免疫功能產生負面影響，且化療藥物長期大劑量使用可引發各種不良反應并成為遠期生存率的消極因素。因此應用化療干預的結直腸癌患者尋求可保障療效及安全性的輔助手段有重要意義。近年來中醫藥在現代醫學理論支持下對各種疾病的治療價值逐漸突出，且其針對性和成效也令人滿意。對于化療后結直腸癌患者而言最為明顯的消極變化在于免疫功能被破壞，導致對化療相關不良反應抵抗能力不斷下降，不利于整體治療的順利進行，甚至引發病情反復的情況。復方斑蝥膠囊為處方藥，有活血化瘀、攻毒蝕瘡的效果，用于調整并改善患者免疫功能有令人滿意的效果。本研究對化療治療的結直腸癌患者采用復方斑蝥膠囊輔助治療，取得了較為理想的效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫院醫學倫理委員會批準[倫審2017（05 號）]。納入本院2017 年2 月至2019 年4 月收治的確診為中晚期結直腸癌患者100例，遵循單盲隨機原則將患者1:1 分為對照組、觀察組。對照組男29 例，女21 例；年齡54～69 歲，平均（62.15±5.87）歲；TNM 分期：Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期12 例，Ⅲc 期6 例，Ⅳ期21 例。觀察組男28 例，女22 例；年齡53～67 歲，平均（61.98±5.77）歲；TNM分期：Ⅲa 期10 例，Ⅲb 期9 例，Ⅲc 期7 例，Ⅳ期24例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：結合臨床癥狀、影像學檢查（發現病灶且有浸潤組織趨勢）及術后組織病理送檢確診；卡氏功能狀態（KPS）評分在60 分以上；TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期；預計生存期在6 個月以上；具備可測量的客觀病灶；對本研究內容知情并簽署知情同意書。排除標準：本研究前有分子靶向治療史、放射治療史；合并其他惡性腫瘤疾病；對化療存在相關禁忌證；不能耐受化療治療所帶來的不適反應；合并有神經系統、免疫系統或者精神系統疾病。

1.2 治療方法 對照組給予FOLFOXIRI 方案化療：第1 天靜脈滴注奧沙利鉑（國藥準字H20123183）85 mg/m2；伊 立 替 康（國 藥 準 字H20123086）120 mg/m2；注射用亞葉酸鈣（國藥準字H20060197）200 mg/m2；注射用氟尿嘧啶（國藥準字H20051138）2 400 mg/m2，持續靜滴，44～46 h。每14天為一個周期。根據病情治療3 個周期評估療效。觀察組在對照組化療基礎上聯合復方斑蝥膠囊（國藥準字Z20003270）治療，從開始化療當天開始，每次服用2 粒，每天用藥2 次。用藥療程與化療周期相同步。所有患者在化療期間需配合保護胃黏膜、預防嘔吐等常規干預。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：基線及每3 個周期進行一次影像學檢查，包括CT、MRI 等，用于療效評價。療效評價參照RECIST 1.1 標準。主要終點為客觀緩解率（Objective Response Rate, ORR）。完全緩解（CR），所有靶病灶消失，全部病理淋巴結（包括靶結節和非靶結節）短直徑必須減少至＜10 mm；部分緩解（PR），靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進展（PD），以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%（如果基線測量值最小就以基線值為參照），除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也視為疾病進展）；疾病穩定（SD），靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD 水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。總有效率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%[3]。（2）免疫功能指標：分別在治療前以及治療3 周后抽取兩組空腹狀態下外周靜脈血4 ml，通過流式細胞儀檢 測 CD8+、CD4+CD25+、CD4+/CD8+、CD3+CD4+、CD3+水平。（3）腫瘤標志物指標：分別在治療前以及治療3 周后抽取兩組空腹狀態下外周靜脈血3 ml，通過電化學發光法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原50（CA50）水平。（4）毒副反應發生情況：記錄兩組在接受化療干預期間出現白細胞減少、胃腸道反應、肝腎功能異常、皮膚損害等毒副反應例數。

1.4 統計學方法 數據采用SPSS20.0 統計學軟件分析。計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比

2.2 兩組腫瘤標志物指標對比 治療前兩組CEA、CA50 水平比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后兩組CEA、CA50 水平均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物指標對比（μg/L，±s）

表2 兩組腫瘤標志物指標對比（μg/L，±s）

CA50治療前 治療后對照組觀察組組別 n CEA治療前 治療后50 50 t P 25.73±3.81 26.42±3.29 0.960 0.462 17.48±2.70 10.73±2.34 13.225 0.000 24.16±4.27 23.78±4.65 0.421 0.325 18.32±2.36 12.18±3.10 11.032 0.000

2.3 兩組毒副反應發生情況對比 觀察組化療相關毒副反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組毒副反應發生情況對比[例（%）]

2.4 兩組免疫功能指標對比 治療前兩組免疫細胞（CD8+、CD4+CD25+、CD4+/CD8+、CD3+CD4+、CD3+）水平比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后兩組免疫細胞水平有所改善，且觀察組改善幅度優于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標對比（±s）

表4 兩組免疫功能指標對比（±s）

CD3+（%）治療前 治療后對照組觀察組組別 n CD8+（%）治療前 治療后CD4+CD25+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后CD3+CD4+（%）治療前 治療后50 50 t P 33.25±7.24 34.09±7.89 0.430 0.669 32.80±7.12 26.90±5.03 3.707 0.000 12.14±2.16 11.41±2.32 1.261 0.212 10.84±2.31 8.16±2.60 4.221 0.000 0.99±0.24 1.06±0.19 1.253 0.215 0.98±0.26 1.43±0.19 7.654 0.000 29.25±6.64 30.85±7.16 0.897 0.373 30.26±7.09 42.68±9.16 5.873 0.000 50.13±4.34 51.46±10.00 0.668 0.507 51.68±2.37 63.79±12.39 5.258 0.000

3 討論

目前，對結直腸癌患者主要提倡通過外科手術治療，但該病早期并無典型自覺臨床癥狀，易錯過最佳手術治療時機。對于部分病情相對嚴重患者需根據情況采取新輔助化療、術后輔助化療以及放療等措施來保證對病情的控制效果。部分患者雖然接受外科手術治療后能夠完全切除腫瘤，但術后易出現復發或轉移。另一方面由于結直腸癌本身具有隱匿性的特點，大部分患者在出現自覺癥狀并到院就診時已進入中晚期階段，錯失手術治療的時機，對此類患者采取化療手段為主的藥物干預成為首選方案。

為結直腸癌患者制定化療干預方案時醫院采取FOLFOXIRI 方案。其中伊立替康及其代謝產物SN38 為DNA 拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其與拓撲異構酶Ⅰ及DNA 形成的復合物能引起DNA 單鏈斷裂，阻止DNA 復制及抑制RNA 合成。奧沙利鉑能夠和腫瘤DNA 進行結合從而阻斷腫瘤細胞的RNA 轉錄以及DNA 復制，取得刺激腫瘤細胞凋亡的效果[4]。亞葉酸鈣的作用在于緩解應用化療藥物后機體出現的葉酸合成不足缺陷。5-氟尿嘧啶是常用抗代謝類化療藥物，通過抑制腫瘤DNA 以及RNA 合成來達到殺傷腫瘤細胞的效果[5]。本研究結果顯示，應用單純化療方案干預患者治療總有效率為46.0%，提示了化療對此類患者具備一定的臨床價值。雖然FOLFOXIRI 化療方案針對中晚期結直腸癌患者在控制病情方面有著良好效果，但在臨床實踐中的相關數據[6]已表明選擇化療藥物治療難以避免選擇性差的局限性，患者在化療治療期間可出現各種毒副反應，也會降低患者的機體免疫能力，不利于整體預后質量。

近年來中醫藥已經被廣泛應用于惡性腫瘤的輔助治療，且在臨床實踐[7～9]中驗證了其應用價值。對惡性腫瘤患者應用中藥輔助治療不但能夠提升患者化療的抗腫瘤作用，對緩解、消除因化療而帶來的各種毒副反應也有積極效果。對多種惡性腫瘤病情的研究發現，該病的出現、發展等都與免疫反應之間存在密切聯系，免疫狀態甚至在一定程度上影響患者預后質量。從表2 數據可知，單純化療以及輔以復方斑蝥膠囊治療患者在干預后免疫功能指標比較存在明顯差異。在中醫理論中結直腸癌可歸于“臟毒”的范疇，病理機制在于正氣不足、濕毒內蘊、腸絡淤阻，而選擇復方斑蝥膠囊正是針對益氣養陰、清熱解毒的原則[10]。現代藥理已經證明了復方斑蝥膠囊能夠誘導腫瘤細胞凋亡，強化免疫功能，刺激巨噬細胞以及淋巴細胞對白細胞介素的分泌速度，同時對腫瘤血管的生成也有一定抑制效果，阻斷癌細胞攝入氨基酸。復方斑蝥膠囊可通過口服用藥，相對于斑蝥注射液用藥更加方便，同時也避免了靜脈用藥后刺激相關血管。惡性腫瘤患者晚期會存在明顯疼痛，復方斑蝥膠囊除了能夠輔助化療方案對病情的控制外，還具備良好的鎮痛效果，能夠刺激機體內源性阿片肽釋放，同時刺激干擾素-瘤、白細胞介素-2 等分泌并與阿片受體相結合[11]。相對于單獨應用化療方案干預，輔以復方斑蝥膠囊后進一步刺激腫瘤細胞的凋亡速度，降低患者對化療藥物劑量的需求，在保障了治療效果的前提下提升整體治療方案的安全性，對免疫機能影響程度下降，為病情控制奠定基礎，從而形成良性循環[12]。

CEA 與CA50 均是典型的腫瘤標志物，前者首先提取于結腸腺癌組織，后者作為黏蛋白類的CEA具備廣譜性特點[13～15]。在本研究中觀察組治療后兩項腫瘤標志物濃度均下降，提示了復方斑蝥膠囊對結直腸癌患者化療干預具備良好的協同作用。表明復方斑蝥膠囊對化療后患者免疫功能提升有正面影響，而對抵抗化療藥物使用過程中可能引發的不良反應控制有積極價值。聯合復方斑蝥膠囊治療患者毒副反應發生率顯著低于對照組，也驗證了聯合治療措施對于保障患者醫療舒適體驗的作用。綜上所述，結直腸癌患者在化療治療基礎上輔以復方斑蝥膠囊治療可以提升近期療效，改善免疫功能及腫瘤標志物指標，降低化療毒副反應發生情況。