新型冠狀病毒Omicron 變異株BA.2 感染的老年病例臨床特征分析*

曾麗嬌 李曉鶴 陳鳳 黃華 袁靜#

（1 廣東省深圳市第三人民醫(yī)院感染科 深圳 518112；2 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心 廣東深圳 518107）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）仍在全球持續(xù)蔓延，對世界各國人民的健康安全造成巨大威脅，同樣對全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)和世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了前所未有的影響。2021 年11 月在南非首次發(fā)現(xiàn)Omicron變異株以來，Omicron 變異株逐漸被報(bào)道在多個(gè)國家造成大規(guī)模流行，并成了2022 年主導(dǎo)的流行毒株[1]。Omicron 變異株具有傳染性強(qiáng)、傳播速度快、隱匿性強(qiáng)等特點(diǎn)[2]。研究表明，Omicron 亞型株BA.2 是傳染性最高的變異株，傳染性分別是SARS-CoV-2 原始株和Delta 的20 倍和4.2 倍，免疫逃逸能力是Delta變異株的17 倍[3]。雖然各年齡段人群對Omicron 變異株均普遍易感，但據(jù)報(bào)道老年患者是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染后的主要致死人群，60 歲以上的群體占總死亡人數(shù)的81%[4]。因此，降低老年患者的重癥率和病死率是減少COVID-19 患者死亡的主要舉措，優(yōu)先保護(hù)老年群體，是防控策略的重中之重。目前認(rèn)為，通過推動(dòng)老年人接種疫苗可以降低感染COVID1-19 的風(fēng)險(xiǎn)，有效預(yù)防重癥和并發(fā)癥的發(fā)生，使其免受死亡威脅。截至目前，尚未見有專門針對新型冠狀病毒Omicron 亞型變異株BA.2 感染的老年患者的研究報(bào)道。為了解此類患者的感染狀況，本研究就深圳地區(qū)收治的65 歲以上Omicron 變異株BA.2 感染患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床防治COVID-19 提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1 一般資料 收集深圳市第三人民醫(yī)院收治的101 例年齡在65 歲以上新型冠狀病毒Omicron 亞型變異株BA.2 感染患者的臨床資料。COVID-19 確診病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》[5]，根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）》進(jìn)行臨床分型[6]。無癥狀患者既無發(fā)熱、呼吸道癥狀，影像學(xué)也無肺炎表現(xiàn)；輕型患者有發(fā)熱、呼吸道癥狀，未見影像學(xué)肺炎表現(xiàn)；普通型患者有發(fā)熱、呼吸道癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。本研究已獲深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批件號：深圳三院倫審科研字2021-（002）]。

1.2 分析方法 通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別、病例來源、合并基礎(chǔ)病情況、疫苗接種情況，臨床分型結(jié)果；臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、咳嗽、咽喉痛、乏力、腹瀉、鼻塞流涕、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌肉酸痛等；實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、T 淋巴細(xì)胞亞群、血凝六項(xiàng)、生物化學(xué)、感染標(biāo)志物二項(xiàng)等，以及新型冠狀病毒核酸水平和抗體水平檢測結(jié)果等。參考值范圍為：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）（3.5～9.5）×109/L；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYMPH）（1.1～3.2）×109/L；中性粒細(xì)胞絕對值（NEUT）（1.8～6.3）×109/L；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）（4.3～5.8）×1012/L；血紅蛋白濃度（HGB）130～175 g/L；血小板計(jì)數(shù)（PLT）（99～303）×109/L；活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）28～43.5 s；纖維蛋白原（FIB）2～4 g/L；D- 二聚體（D-D）0～0.5 μg/ml；白蛋白（ALB）35～50 g/L；前白蛋白（pALB）200～400 mg/L；球蛋白（GLB）20～35 g/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）17～59 U/L；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）15～73 U/L；膽堿酯酶（CHE）5 900～12 220 U/L；乳酸脫氫酶（LDH）120～246 U/L；尿素（Urea）3.2～7.1 mmol/L；血肌酐（Cr）58～110 μmol/L；鈉（Na+）135～145 mmol/L；鉀（K+）3.5～5.1 mmol/L；氯（Cl－）98～107 mmol/L；磷（Pi）0.81～1.45 mmol/L；肌鈣蛋白Ⅰ（TnⅠ）＜0.034 μg/L；肌酸激酶（CK）55～170 U/L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）0～4 mg/L；白介素-6（IL-6）0～7 pg/ml；降鈣素原（PCT）小于0.1 ng/ml；新型冠狀病毒特異性IgM 和IgG 抗體均為0～10 AU/ml，病毒核酸檢測N 基因和ORF1ab 基因?qū)?yīng)的Ct 值均大于40。分析是否合并基礎(chǔ)疾病、合并基礎(chǔ)疾病的數(shù)量與臨床分型的相關(guān)性；是否接種疫苗、接種疫苗的次數(shù)、末次接種疫苗距離發(fā)病的時(shí)間與臨床分型的相關(guān)性；IgG 是否陽性與臨床分型的相關(guān)性，與末次接種疫苗距離發(fā)病時(shí)間的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS26.0 和Excel 軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（25%，75%四分位距）表示，多組間的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(yàn)方法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)方法分析兩個(gè)變量間的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r的絕對值為0～1，當(dāng)P＜0.05 時(shí)，r值越大說明相關(guān)性越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 在新型冠狀病毒Omicron 變異株感染的老年患者中，有52 例（51.49%）和49 例（48.51%）分別來自境外和本土傳播感染。其中男性占比57.43%，年齡范圍為65～91 歲，平均年齡為（71.3±5.92）歲，臨床分型中輕型患者（52.48%）占比最多，其次是無癥狀（32.67%）和普通型患者（14.85%）。53 例（52.48%）患者合并有基礎(chǔ)疾病，其中20 例合并有兩種以上的基礎(chǔ)疾病，以合并高血壓（34.65%）最常見，其次分別是糖尿病（15.84%）、腦梗死（6.93%）、冠心病（4.95%）和高血脂（3.96%）。見表1。進(jìn)一步分析臨床分型與合并基礎(chǔ)疾病的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，是否合并基礎(chǔ)疾病（r=0.076，P=0.450＞0.05）以及合并基礎(chǔ)疾病的數(shù)量（r=0.007，P=0.944＞0.05）與臨床分型均無顯著的相關(guān)性。見表2。

表1 患者一般資料分析（n=101，±s）

表1 患者一般資料分析（n=101，±s）

項(xiàng)目 數(shù)值性別（例） 男女平均年齡（歲）臨床分型[例（%）] 無癥狀輕型普通型合并基礎(chǔ)疾病[例（%）]高血壓糖尿病冠心病腦梗死高血脂其他病例來源[例（%）] 境外本土58 43 71.30±5.92 33（32.67）53（52.48）15（14.85）53（52.48）35（34.65）16（15.84）5（4.95）7（6.93）4（3.96）10（9.90）52（51.49）49（48.51）

表2 臨床分型與合并基礎(chǔ)疾病的相關(guān)性分析（n＝101，例）

2.2 疫苗接種情況 73 例患者具有疫苗接種史，6例（5.94%）只接種了1 針疫苗，38 例（37.62%）完成了疫苗全流程接種，29 例（28.71%）接種了新冠疫苗加強(qiáng)針。在總共接種的169 針次疫苗中，主要來源為北京科興（56.21%），其次為北京生物（8.28%）和蘭州生物（5.33%），少數(shù)來源其他廠家的疫苗。有22例（21.78%）患者發(fā)病時(shí)距離末次接種疫苗的時(shí)間大于6 個(gè)月。見表3。進(jìn)一步分析疫苗接種情況與臨床分型的相關(guān)性表明，是否接種疫苗（r=-0.062，P=0.540 ＞0.05）、 接 種 疫 苗 的 次 數(shù)（r=-0.138，P=0.169＞0.05）以及發(fā)病時(shí)距離末次接種疫苗的時(shí)間（r=-0.058，P=0.607＞0.05）與臨床分型均無顯著的相關(guān)性。見表4。

表3 患者的疫苗接種情況（n＝101）

表4 臨床分型與接種疫苗的相關(guān)性分析（n＝101，例）

續(xù)表

2.3 臨床特點(diǎn)分析 在61 例（60.40%）具有臨床表現(xiàn)的患者中，最常見的為咳嗽（38.61%），其次是咽喉痛（23.76%）、發(fā)熱（12.87%）、乏力（10.89%），少數(shù)患者有鼻塞流涕、肌肉酸痛和腹瀉，未見嗅覺味覺減退和結(jié)膜炎表現(xiàn)。見表5。分析患者在第3、7、10、14天的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WBC、LYMPH、PLT、FIB、ALB、pALB、CHE、CK、IL-6 的異常數(shù)量占比在不同病程組間的比較中均具有顯著性的差異（P＜0.05），其 中PLT、FIB、ALB、pALB、CHE、CK、IL-6的異常病例占比隨著病程的遞進(jìn)呈增加的趨勢。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常數(shù)量占比在不同病程天數(shù)的比較中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但可以看出，CRP、PCT、Cl－、D-D 的異常數(shù)量占比從入院開始至病程第14 天均維持在較高的比例。見表6。

表5 患者入院時(shí)的臨床特征分析[n=101，例（%）]

表6 不同病程時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析[n＝101，例/ 例（%）]

2.4 抗體水平分析 患者在入院時(shí)的抗體水平檢查顯示，有53 例患者IgG 陽性，陽性率為52.48%，未見IgM 陽性，IgM 和IgG 的中位數(shù)水平分別為0.24 AU/ml （0.12，0.63） 和 20.51 AU/ml（1.86，106.99）。見表5。分析患者入院時(shí)的IgG 抗體水平與臨床分型及末次接種疫苗距離發(fā)病時(shí)間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，IgG 是否陽性與臨床分型無顯著的相關(guān)性（r=-0.048，P=0.631＞0.05），雖然輕型患者的IgG中位數(shù)水平（8.56 AU/ml）低于無癥狀（39.09 AU/ml）和普通型（71.26 AU/ml），但三組間的比較顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.057＞0.05）。IgG 是否陽性和發(fā)病與末次接種疫苗時(shí)間具有顯著相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.620，P=0.000），主要體現(xiàn)為發(fā)病與末次接種疫苗時(shí)間大于6 個(gè)月患者的IgG 陽性率明顯低于其他組，IgG 抗體水平隨著接種疫苗時(shí)間的延長呈下降趨勢。其中末次接種疫苗距離發(fā)病的時(shí)間大于6 個(gè)月的IgG 抗體水平顯著低于1 個(gè)月內(nèi)、1～3 個(gè)月、3～6 個(gè)月的抗體水平（P=0.000）。見表7。

表7 IgG 抗體水平與臨床分型及疫苗接種的相關(guān)性分析（n＝101）

2.5 核酸Ct 水平分析 患者在入院時(shí)病毒ORF1ab 和N 基因核酸Ct 值中位數(shù)分別為19.25（16.54，24.84）和18.38（15.59，25.37），兩個(gè)基因的核酸Ct 值隨著病程時(shí)間的延長而升高。比較不同臨床分型小組在入院時(shí)的核酸Ct 值發(fā)現(xiàn)，ORF1ab 基因（H=12.857，P=0.002）和N 基因（H=13.677，P=0.001）三組間的比較中均具有顯著性差異，其中輕型和普通型患者的病毒核酸Ct 值較低，二者之間無顯著性差異，無癥狀患者的病毒核酸Ct 值最高，顯著高于輕型患者。見表8。

表8 核酸Ct 水平分析

3 討論

COVID-19 疫情目前仍在全球高位運(yùn)行，隨著毒株的不斷進(jìn)化和變異，不同毒株感染的細(xì)胞病變效應(yīng)和病毒載量方面已顯示出明顯的差異，病毒毒力的不斷增加給全球疫情防控帶來更多挑戰(zhàn)和不確定性。目前蔓延流行的病毒主導(dǎo)株Omicron 具有大量突變位點(diǎn)且高度分化[7]，具有極強(qiáng)的傳染性，我國多個(gè)省市如香港、天津、深圳、上海等也陸續(xù)報(bào)道出現(xiàn)奧密克戎關(guān)聯(lián)的本土感染病例快速傳播的情形。老年人作為特殊群體，由于基礎(chǔ)疾病較多、免疫功能低下、臟器儲備功能下降等，在多項(xiàng)研究中被認(rèn)為是COVID-19 進(jìn)展為重癥甚至死亡的主要人群[8～9]，因此加強(qiáng)老年病例的防治顯得尤為重要。

本研究對101 例感染Omicron 變異株BA.2 的老年病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，臨床分型以輕型和無癥狀感染者為主，無重型和危重型患者，首發(fā)癥狀為咳嗽和咽喉痛，發(fā)熱的患者人數(shù)相對較少，有39.6%的患者未見任何臨床表現(xiàn)。研究認(rèn)為，Omicron 變異株臨床癥狀較輕可能與該毒株在肺部的復(fù)制相對較慢有關(guān)[10]，也可能與疫苗接種能夠有效降低該毒株引起的重癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[11]。本研究有超過半數(shù)的患者合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，表明合并基礎(chǔ)疾病的老年群體被感染的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，但未發(fā)現(xiàn)合并基礎(chǔ)疾病與臨床分型有相關(guān)性，考慮可能與本研究對象的分型均較輕有關(guān)。分析不同病程天數(shù)中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常占比的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLT、FIB、ALB、pALB、CHE、CK、IL-6 隨 著 病 程 的遞進(jìn)在升高，CRP、PCT、Cl－、D-D 一直維持在較高水平，間接反映或許可以通過監(jiān)測某些指標(biāo)的表達(dá)變化來警示病情的發(fā)展。研究認(rèn)為IL-6、CRP、PCT 的升高是COVID-19 患者病情的早期預(yù)警指標(biāo)[12～13]，D-D和FIB 的改變顯示患者凝血功能紊亂，可能與高齡患者血液高凝、血流速度減慢等因素有關(guān)[14]。PLT是COVID-19 重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。CK異常表明可能存在心臟損傷，這些結(jié)果提示臨床上應(yīng)注意通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化警惕患者并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究中超過2/3 的患者具有疫苗接種史，分析發(fā)現(xiàn)接種疫苗與否、接種疫苗的次數(shù)以及末次疫苗接種與發(fā)病的時(shí)間距離與臨床分型都無顯著的相關(guān)性，是否受臨床癥狀較輕的影響尚未可知。患者在入院時(shí)的IgG 抗體陽性率為52.48%，抗體濃度為20.51 AU/ml（1.86，106.99），表明具有較高的免疫原性，IgG 陽性與否與患者臨床分型無關(guān)，但與末次接種疫苗距離發(fā)病的時(shí)間有較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.620），末次接種疫苗距離發(fā)病的時(shí)間大于6 個(gè)月患者的IgG 水平中位數(shù)為3.12 AU/ml（0.87，7.59），低于陽性臨界值10 AU/ml，也顯著低于末次接種疫苗在1個(gè)月內(nèi)、1～3 個(gè)月、3～6 個(gè)月的患者。這些結(jié)果表明完成疫苗接種仍有感染Omicron 變異株的風(fēng)險(xiǎn)，可能與末次接種疫苗時(shí)間較長導(dǎo)致抗體保護(hù)作用降低或者大量突變位點(diǎn)導(dǎo)致其免疫逃逸有關(guān)[7]。目前尚無足夠數(shù)據(jù)用來評估疫苗接種對Omicron 變異株感染的保護(hù)效果。本研究患者在入院時(shí)具有較強(qiáng)的病毒載量，對比不同臨床分型小組的病毒核酸Ct 水平發(fā)現(xiàn)，無癥狀感染者的核酸Ct 值明顯高于輕型和普通型患者，側(cè)面反映癥狀較輕的患者可能攜帶的病毒毒力更弱。本研究中，患者在病程第10 天左右的核酸Ct 值為32～33，病毒載量低。有研究顯示COVID-19 患者感染10 d 后雖然核酸仍呈陽性，但基本無傳染性[16]。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道病毒載量較低時(shí)無法成功分離病毒，此時(shí)傳播風(fēng)險(xiǎn)較低，我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》中也推薦當(dāng)輕型患者連續(xù)兩次病毒核酸Ct 值均≥35 時(shí)可解除隔離管理[17]。由于本研究缺少重癥患者數(shù)據(jù)，尚不能全面反映BA.2 變異株感染的老年病例的臨床特征。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒Omicron變異株BA.2 感染老年病例的臨床癥狀較輕，但具有很高的病毒傳染性。疫苗接種6 個(gè)月以后的抗體水平明顯降低，暫未發(fā)現(xiàn)患者的臨床分型與合并基礎(chǔ)疾病、疫苗接種、IgG 陽性與否有關(guān)。但考慮到Omicron 極快的傳播速度，感染后導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)局的絕對人數(shù)仍較高，還應(yīng)注意加強(qiáng)防治。