枸櫞酸坦度螺酮治療功能性消化不良有效性與安全性的Meta分析

雷奇林，游正華，黃振原，邱 勛，吳雨晴

1.廳市共建中樞神經系統藥物四川省重點實驗室（瀘州 646000）；2.四川科瑞德制藥股份有限公司（瀘州 646000）；3.成都大學附屬醫院麻醉科（成都 610081）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是在人群中普遍存在的一種功能性胃腸道紊亂癥狀(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)，臨床表現為非器質性病變的上腹部疼痛或不適[1]，相當一部分病人同時還伴有焦慮、抑郁等精神癥狀。按照2008年出版的《Rome III 功能性胃腸病》提出的診斷標準，FD 分為上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)和餐后不適綜合征（postprandial distress syndrome，PDS）兩個亞型。其中，EPS 表現為上腹部疼痛或灼燒感；PDS 表現為餐后飽脹感或早飽。通常FD被認為是由“生物-心理-社會”因素引起的，其引發機制復雜，包括胃腸道運動功能受損，幽門螺旋桿菌感染，內臟高敏性，中樞神經系統紊亂，不健康的生活方式等[2]。FD 通常表現出患病率高（在人群中的患病率約為21%），具有反復性與持續性等特點[3]。FD 與精神或心理狀況密切相關，國內調查[4-5]表明，18%～60%的FD 病人同時伴有焦慮、抑郁、神經質等精神癥狀。研究發現，精神心理因素對健康志愿者及FD 病人的消化功能都會產生影響，但FD的發生發展與精神心理狀態（如焦慮、抑郁程度）表現出明顯的相關性[3-4]，所以精神心理狀態已經被認為是FD病理生理學的一個重要的影響因素[6]。

四川科瑞德制藥股份有限公司生產的枸櫞酸坦度螺酮膠囊是一種第三代抗焦慮藥。其活性成分坦度螺酮是一種新型5-HT1A受體部分激動劑，可選擇性的激動分布廣泛的5-HT1A受體，抑制5-HT 能神經系統的活動而發揮抗焦慮作用[7]。坦度螺酮在各種神經癥所致的焦慮狀態（如廣泛性焦慮癥）、原發性高血壓、消化性潰瘍等軀體兼并伴發的焦慮狀態的治療中表現出良好的有效性與安全性，因此坦度螺酮被認為在FD臨床治療中具有廣泛前景。目前雖有一些研究報道了坦度螺酮治療FD的安全性與有效性，但缺乏相應的系統評價。因此本文著眼于使用循證醫學方法，選擇臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT)對坦度螺酮治療FD的安全性與有效性進行系統評價，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文以(“坦度螺酮”or“希德”or“律康”）and（“消化”or“消化不良”or“FD”為檢索詞，英文以(“Tandosdirone”or“Sediel”or“SM-3997”) and（“functional dyspepsia”or“FD”or“indigestion”or“digest”）為關鍵詞，在國內外數據庫中進行檢索。檢索的數據庫包括了中國知網、維普、萬方數據、PubMed、Web of Science、Google Scholar、Clinical Trials 等。搜集枸櫞酸坦度螺酮治療FD的臨床隨機對照研究，檢索范圍設置為從建庫至2020年8月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：研究坦度螺酮治療FD安全性與有效性的隨機對照試驗。無論是否采用盲法，不限定種族與性別，文獻語言限定為中文與英文；②研究對象：FD病人，其癥狀符合《內科手冊》、Rome II或Rome III 功能性胃腸病診斷標準；③干預措施：試驗組單用坦度螺酮或坦度螺酮與其它藥物聯用；對照組使用安慰劑或除坦度螺酮外的其它藥物（與試驗組一致）；④結局指標：本文選擇總體有效率作為主要結局指標，即干預后癥狀緩解或有所改善的病人數量占總研究例數的百分比。計算公式為：總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。使用不良反應發生率作為安全性指標。次要的結局指標是干預前后FD癥狀評分及焦慮評分的改變值。

1.2.2 排除標準 未提供病人結局或測量指標的試驗、綜述文獻、以動物作為研究對象的文獻、重復發表的文獻（以第一次發表為準）、非RCT 文獻及無法獲取全文的文獻。

1.3 資料提取及文獻質量評價

制定統一的資料提取表，包括文獻基本信息（如作者、發表時間及標題）與研究特征（如診斷標準、樣本量、具體干預措施、療程、有效率、不良反應發生率、FD癥狀分數、焦慮量表評分）?；诩{入與排除標準，由兩名評審者獨立進行文獻檢索工作，并按統一的資料提取表提取數據。若納入某一篇文獻存在爭議，則向第三名評審者征求意見。最后，根據RCT 質量評價標準（Cochrane Reviewers Handbook 4.2.3）對納入的文獻進行質量評估。

1.4 統計學分析

本文使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料的效應指標采用優勢比（odds ratio，OR）。計量資料的效應指標采用均數差（mean deviation，MD）或標準均數差（standard mean difference，SMD）。各效應量的區間估計使用95%置信區間（CI）表示。異質性檢驗（α=0.1）采用卡方檢驗（χ2）進行，并使用I2定量異質性的大小。若各研究結果間的異質性不存在統計學差異（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析；若存在統計學異質性（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索到與主題相關的文獻共379篇，經閱讀、資料提取，并根據納入與排除標準進行逐層篩選后，共有8篇文獻被納入本研究。在納入的研究中，FD總病例數為746 例，其中試驗組380 例，對照組366 例。所有文獻均對主要結局指標與安全性指標進行了報道（若報道的是不良反應發生的例數，則除以總病例數轉換為百分比）。在納入的研究中，有5篇文獻報道了FD癥狀評分及焦慮量表評分。試驗組與對照組的組間基礎資料無統計學差異。

2.2 納入文獻的基本研究特征與方法學質量評價

本研究中，共8 項涉及到坦度螺酮治療FD 的RCT符合納入標準，見表1。納入文獻的風險評估如下。①隨機序列生成：共3 項RCT 采用了隨機數字量表或其它合適方法生成隨機序列，為低風險；3項研究提及“隨機”，但產生隨機序列的方法未被說明，為中風險；2 項研究序列按照入院順序或就診順序生成，為高風險。②隱藏分組：是否進行分配隱藏在所有納入的文獻中均未得到說明。③盲法：1 項研究提及雙盲，雖然沒有指明雙盲方式，但經判斷為低風險，其余研究未知。④數據完整情況：在所有納入的文獻中，主要結局指標無數據缺失，為低風險。⑤選擇性報告：1項RCT 被評估為低風險，其余未知。每篇文獻的風險評估具體情況見圖1 和圖2。綜上所述，納入的8 項研究質量均為B級。

圖1 納入研究偏倚風險評估圖Figure 1 Diagram of bias risk assessment for included studies

圖2 納入研究的偏倚風險評估總結圖Figure 2 Summary of the risk assessment of bias in the included studies

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the included literatures

2.3 療效結果分析

2.3.1 主要療效結果分析

2.3.1.1 總體有效率分析 本研究評價的主要療效指標是試驗組與對照組治療FD 的總體有效率，共納入8項研究。檢驗各組的異質性，結果表明各組間的異質性較?。≒=0.21，I2=27%）。因而使用固定效應模型對效應量進行合并，合并后的總體有效率顯示出統計學差異（Z=8.94，P＜0.00001）,其結果表明：就總體有效率而言，試驗組明顯高于對照組（試驗組vs.對照組=74.2% vs.43.44%，OR：5.25，95%CI：3.65～7.56，P＜0.00001），見圖3。總體有效率的漏斗圖（見圖4）呈獻較為對稱的分布，表明各項研究偏倚較小。2.3.1.2 不良反應事件發生率分析 對比試驗組與對照組治療FD 的不良反應發生率，共納入8 項RCT。這些RCT 中沒有嚴重不良反應事件發生，口干、嗜睡、頭暈、腸鳴、泌乳、稀便及便秘等癥狀是最普遍的不良反應事件。由于不良反應類型較多且缺乏相應的數據，未能對單個不良反應事件進行統計。試驗組的總體不良反應事件發生率為15%，對照組為10.6%。由于兩組間的異質性較大（P=0.001；I2=71%），使用隨機效應模型合并效應量，分析結果見圖5。結果顯示兩組間的差異無統計學意義（OR：1.58，95%CI：0.52～4.77，P=0.42）。

圖3 FD的總體有效率對比（試驗組vs.對照組）Figure 3 Comparison of overall effective rate of FD (experimental group vs.control group)

圖4 FD的總體有效率漏斗圖（試驗組vs.對照組）Figure 4 Funnel chart of the overall effective rate of FD (experimental group vs.control group)

圖5 FD不良反應發生率比較（試驗組vs.對照組）Figure 5 Comparison of the incidence of FD adverse reactions (experimental group vs.control group)

進行亞組分析以判斷異質性來源，但由于陳紅生[8]未給出基礎治療具體方式，因而排除在外，各亞組分析結果如表2所示。

表2 坦度螺酮治療FD的不良反應發生率Table 2 Incidence of adverse reactions of tandospirenone in the treatment of FD

從表2可知，組別1、3和4中試驗組與對照組的不良反應發生率無顯著性差異。而組別2中試驗組不良反應發生率明顯高于對照組，可能由于坦度螺酮與莫沙必利都屬于5-HT受體激動劑，因而出現了不良反應發生率增加的情況。所以，異質性增大可能是因為兩種5-HT受體激動劑朕用導致的。

2.3.2 次要療效結果分析 本研究評價的次要結局指標是FD 癥狀評分及焦慮量表評分。由于納入的研究使用了不同的測量方式（或量表）對FD 癥狀及焦慮進行評估，因此計算各個研究的均數及標準偏差變化值，使用標準均數差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信區間（CI）消除不同測量方式或量表的差異[16]。根據Cochrane Handbook 5.0.2 中16.1.3.2 提供的方法，分別根據式1 與式2 計算變化的效應量均數及其標準差的變化值，SMD ＜0,則表示試驗組對FD 癥狀或焦慮癥狀的改善要優于對照組。

式1：效應量均數變化值

式2：效應量標準均數差變化值

2.3.2.1 FD 癥狀評分 本研究評價的次要結局指標是試驗組與對照組對于FD癥狀改善的評分，共5項研究報道了FD癥狀評分，但夏頂平2020[14]這項研究中并未報道干預前后的得分，且該研究FD評分的改變狀態無法確定，因此FD癥狀改善評分共納入4項研究。分別根據式1 與式2 計算變化的效應量均數及其標準差的變化值（表3）。檢驗不同研究之間的異質性，結果顯示不同研究之間存在較大的異質性（P＜0.00001；I2=95%），因而使用隨機效應模型合并效應量。FD癥狀評分改善的Meta分析結果見圖6，從數據中可以看出，FD癥狀評分在各項研究結束都明顯降低，且試驗組降低的程度高于對照組（SMD=-1.72，95%CI:-2.80～-0.63，P=0.002），說明坦度螺酮治療FD 癥狀，如腹痛、飽脹、早飽、上腹部燒灼感等具有良好的效果。

圖6 干預前后試驗組與對照組FD癥狀改善的評分比較Figure 6 Comparison of FD symptom improvement scores between the experimental group and the control group before and after intervention

表3 納入研究的FD癥狀改善評分及改變值Table 3 FD symptom improvement scores and change values in the included studies

2.3.2.2 焦慮量表評分 由于相當部分FD病人同時伴有焦慮等精神心理狀況，因此本研究將焦慮量表評分作為本研究的次要療效評價指標，共納入5項RCT。分別根據式1 與式2 計算效應量均數的變化值及其標準差的變化值（見表4）。檢驗各項研究的異質性，結果表明不同RCT 之間的異質性較大（P＜0.00001；I2=97%），因此使用隨機效應模型對效應量進行合并。焦慮量表評分的Meta分析結果見圖7，結果表明，相對于對照組，試驗組的焦慮量表評分改善更明顯（SMD=-1.83，95%CI:-2.98～-0.68，P=0.002）。在試驗組中表現出更明顯的焦慮癥狀的改善，印證了坦度螺酮可以通過對焦慮狀態的改善而治療FD。

表4 納入研究的焦慮量表評分及改變值Table 4 Scores and changes of anxiety scale in the included studies

圖7 干預前后試驗組與對照組焦慮癥狀改善的評分比較Figure 7 Comparison of the scores of anxiety improvement between the experimental group and the control group before and after intervention

3 討論

FD 是最普遍的功能性胃腸道紊亂癥狀(FGIDs)之一，大量的證據表明精神或心理癥狀與FD 密切相關，精神因素與FD相互影響,互為因果[17-18]。精神狀態（如焦慮和抑郁）可以是消化系統疾病的獨立危險因素[19-21]。因此，在治療功能性消化不良時，采用能改善焦慮等精神狀態的藥物（如枸櫞酸坦度螺酮）往往能增加傳統治療方式的療效[22-25]，特別是將坦度螺酮用于伴精神焦慮、軀體焦慮等FD癥狀[15]。

本文通過對坦度螺酮用于FD進行Meta分析，總納入8項RCT，包含746例FD病人。結果顯示，試驗組對于FD 的總體有效率明顯高于對照組。不良反應發生率在試驗組與對照組之間無顯著性差異。通過對FD癥狀評分及焦慮量表評分進行比較，發現坦度螺酮能明顯降低FD癥狀評分及焦慮量表評分，表明坦度螺酮能明顯改善FD 癥狀及焦慮狀態。通過對不良反應發生率進行亞組分析，結果表明，當同時使用兩種5-HT受體激動劑（如同時使用坦度螺酮與莫沙必利）可能會增加不良反應的發生率，提示在診療的實踐中，應盡量減少同類型藥物的聯合應用?？傮w說來，枸櫞酸坦度螺酮治療FD，特別是伴有焦慮狀態的FD療效好，不良反應率低。

由于目前已有的隨機臨床試驗質量不高，建議臨床上對FD病人的精神癥狀進行評估，對于明確伴有焦慮等精神癥狀的病人或久治不愈的病人可補充坦度螺酮進行治療。

受納入文獻的質量和數量所限，本文存在一定的局限性。例如一些研究的樣本量有限，療程具有一定的差異（2～8 w）。此外盲法、分配隱藏及隨機分配等內容在許多文獻中未被提及，這些因素都對納入文獻的質量有一定影響。期待能有更多的高質量、大樣本和系統化的RCT 能得到開展，以便更加全面地評價坦度螺酮治療FD的安全性與有效性，為其臨床應用提供更多證據。

4 結論

本研究結果表明枸櫞酸坦度螺酮治療FD，特別是伴有焦慮狀態的FD療效好，不良反應率低。但同時應值得注意的是，在坦度螺酮與其它5-HT受體激動劑聯用時，可能會增加不良反應發生率。因此當坦度螺酮聯用其它5-HT受體激動劑時應進行評估，以期減少不良反應事件的發生。

（利益沖突：無）