藥企質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室用冷藏設(shè)備驗(yàn)證方法研究

穆琰

河北省藥品職業(yè)化檢查員總隊(duì)(河北省疫苗檢查中心) 河北石家莊 050090

驗(yàn)證是用于通過定義的測試建立文件化證據(jù)的總術(shù)語，證明系統(tǒng)或設(shè)備符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，并且已經(jīng)建立了足夠的規(guī)定以保持對其進(jìn)行控制。在器具、儀器和設(shè)備的三種類型的設(shè)備中，冰箱、冰柜屬于設(shè)備的定義，在制藥企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室中常用于存放標(biāo)準(zhǔn)樣品、實(shí)驗(yàn)試劑等對溫度有特殊要求的材料。按照GMP的原則[1]，無論是簡單的設(shè)備還是組件的集合，設(shè)備都需經(jīng)過驗(yàn)證。冷藏箱的使用必須對其進(jìn)行驗(yàn)證，確保設(shè)備使用、選型、安裝以及改造維護(hù)等方面符合企業(yè)自身需求，滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范(GMP)要求，最大限度地避免對存放材料的污染等。

本文以質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室常用冷藏箱為例，介紹了如何驗(yàn)證用于存儲制品樣品的冷藏冷凍柜[2]。材料在冷藏箱中環(huán)境控制在2℃～8℃。以藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)以及藥品GMP指南等規(guī)定為依據(jù)，對質(zhì)量控制室用冷藏箱進(jìn)行了驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，方案內(nèi)容主要包括設(shè)計(jì)確認(rèn)(Design Qualification，DQ)、安裝確認(rèn)(Installation Qualification，IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(Operation Qualification，OQ)和性能確認(rèn)(Performance Qualification，PQ)等方面，方案制訂完畢后嚴(yán)格執(zhí)行方案內(nèi)容對設(shè)備進(jìn)行了驗(yàn)證。

一、驗(yàn)證方案

(一)儀器與設(shè)備

無線溫度探頭17個(gè)已經(jīng)過校準(zhǔn)且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)，并有經(jīng)計(jì)量機(jī)構(gòu)頒發(fā)的校準(zhǔn)證書。

筆記本電腦1臺，已安裝無線溫度探頭相關(guān)軟件，具有審計(jì)追蹤功能。

(二)擬驗(yàn)證設(shè)備

博科BIOBASE立式冷藏箱，型號：BYC-160，儲存溫度：2℃～8℃。

(三)驗(yàn)證方案

驗(yàn)證方案是設(shè)備驗(yàn)證重要文件之一，應(yīng)根據(jù)公司情況不同進(jìn)行差別化定制，在設(shè)備測試開始之前制訂的方案應(yīng)該由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)包括驗(yàn)證目的、范圍、參加人員、風(fēng)險(xiǎn)評估、制定依據(jù)、時(shí)間進(jìn)度、具體方法與程序等內(nèi)容。驗(yàn)證方案中，同時(shí)應(yīng)該明確對所使用的驗(yàn)證儀器儀表進(jìn)行確認(rèn)，以確認(rèn)這些設(shè)備能夠正常使用，且在有效期內(nèi)。

1.設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)

評估小組人員對擬采購的冷藏箱進(jìn)行設(shè)計(jì)審查，以評估設(shè)備工藝要求、設(shè)備設(shè)計(jì)參數(shù)、選型等符合企業(yè)URS(用戶需求)，能夠防止或減少出現(xiàn)污染、交叉污染及差錯(cuò)的可能，且同時(shí)易于清潔、維護(hù)和保養(yǎng)。

2.安裝確認(rèn)(IQ)

評估確認(rèn)對冷藏箱進(jìn)行了正確安裝，安裝應(yīng)符合制造商指定的原則與基本要求。此外，配套的電力設(shè)施符合電氣規(guī)范和設(shè)備安裝要求以及設(shè)備正常運(yùn)行需求。IQ評估需要有關(guān)設(shè)備標(biāo)識、所需文件、設(shè)備實(shí)用程序要求、主要部件規(guī)格、結(jié)構(gòu)材料、制冷劑和設(shè)備安全特性的信息。

3.運(yùn)行確認(rèn)(OQ)

評估確定設(shè)備可以在指定的容差和限制內(nèi)運(yùn)行。冷藏箱的驗(yàn)證側(cè)重于基本功能情況，包括屏幕顯示是否正常、按鍵靈敏度等。運(yùn)行確認(rèn)可評估冷藏箱制冷溫度準(zhǔn)確性以及獲得設(shè)備控制功能(按鈕、開關(guān)和指示器)和一般操作(溫度分布)等的信息。

此次驗(yàn)證對冷藏箱空載溫度進(jìn)行了分布測試，冷藏箱設(shè)定溫度為5℃。具體操作如下：

1.2.3 隨訪 在患者手術(shù)后第1次月經(jīng)來潮且干凈后1～2 d，醫(yī)師對其采取治療性通液術(shù)處理，在手術(shù)后需要避孕至少3個(gè)月，3個(gè)月后需要前往門診進(jìn)行指導(dǎo)受孕，采取電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪。

(1)準(zhǔn)備工作，確認(rèn)筆記本計(jì)算機(jī)上安裝了經(jīng)校驗(yàn)合格的溫度記錄儀使用程序，且具有審計(jì)追蹤功能。

(2)程序設(shè)置，將溫度記錄儀與計(jì)算機(jī)通過無線連接，設(shè)定好程序，連續(xù)監(jiān)測24小時(shí)，溫度記錄時(shí)間間隔5分鐘。

(3)溫度探頭位置確定，取經(jīng)過校驗(yàn)合格的溫度記錄儀17個(gè)，其中15個(gè)分別放置于冷藏箱3個(gè)不同層(上、中、下層)，上層與冷藏箱頂面的距離是冷藏箱內(nèi)部空間高度的1/10，中層即為冷藏箱內(nèi)部空間的中心，下層在最底層樣品架上方10mm處。空載溫度監(jiān)測點(diǎn)見圖1。

圖1 空載溫度監(jiān)測點(diǎn)

其中1、2、3、4、5號溫度記錄儀放置在上層位置；6、7、8、9、10號溫度記錄儀放置在中層位置；11、12、13、14、15號溫度記錄儀放置在下層位置；16、17號溫度記錄儀分別放置于冷藏箱自帶探頭處(位于冷藏箱內(nèi)壁右下與左上側(cè))。

記錄溫度記錄儀所監(jiān)測的數(shù)據(jù)。可接受標(biāo)準(zhǔn)：所有溫度監(jiān)測點(diǎn)溫度均分布在2℃～8℃之間。

4.性能確認(rèn)(PQ)

性能確認(rèn)(PQ)包括但不限于滿載溫度確認(rèn)、滿載開門溫度測試、滿載斷電后溫度情況等。溫度記錄儀與OQ操作時(shí)位置相同。

滿載溫度確認(rèn)：連續(xù)監(jiān)測24小時(shí)，記錄冷藏箱溫度變化。

滿載斷電溫度測試：模擬斷電在不打開冷藏箱門的情況下，1分鐘記錄一次溫度，記錄時(shí)長1小時(shí)。去除溫度記錄儀連接電腦記錄數(shù)據(jù)。

二、驗(yàn)證結(jié)果

(一)設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)

設(shè)計(jì)確認(rèn)結(jié)果符合規(guī)定(表1)。

表1 設(shè)計(jì)確認(rèn)結(jié)果

(二)安裝確認(rèn)(IQ)

安裝確認(rèn)符合要求，詳見表2和表3：

表2 安裝環(huán)境確認(rèn)

表3 產(chǎn)品資料確認(rèn)

(三)運(yùn)行確認(rèn)(OQ)

空載測試結(jié)果見表4，結(jié)果符合要求。

表4 空載測試結(jié)果

空載溫度分布確認(rèn)結(jié)果顯示溫度分布均勻，各監(jiān)測點(diǎn)均在接受范圍內(nèi)，溫度波動較小。冷點(diǎn)位于分布點(diǎn)13號點(diǎn)位，熱點(diǎn)位于布點(diǎn)圖3號點(diǎn)位。

(四)性能確認(rèn)(PQ)

滿載測試結(jié)果見表5：

表5 滿載溫度分布確認(rèn)

滿載溫度分布確認(rèn)結(jié)果顯示溫度分布均勻，各監(jiān)測點(diǎn)均在接受范圍內(nèi)，溫度波動較小。冷點(diǎn)位于分布點(diǎn)13號點(diǎn)位，熱點(diǎn)位于布點(diǎn)圖3號點(diǎn)位，與空載測試基本保持一致。

開門測試溫度記錄見表6：

表6 開門測試溫度記錄表

驗(yàn)證結(jié)果顯示，在將冰箱門打開后，17個(gè)監(jiān)測點(diǎn)的溫度開始升高，在開門3分鐘時(shí)，監(jiān)測點(diǎn)1、2、3、5、16溫度到達(dá)8℃，驗(yàn)證結(jié)論為單次開門時(shí)間不超過3分鐘。

滿載斷電溫度測試結(jié)果見表7：

表7 滿載斷電溫度確認(rèn)

結(jié)果顯示，所有分布點(diǎn)位，在斷電保溫時(shí)間15分鐘以內(nèi)，可滿足冷藏溫度要求。

三、結(jié)果與討論

(1)此次驗(yàn)證對冷藏箱進(jìn)行了設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)。設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行確認(rèn)均能滿足用戶使用需求，符合預(yù)期。性能確認(rèn)對滿載狀態(tài)下進(jìn)行了溫度分布、開門時(shí)間以及斷電保溫時(shí)間進(jìn)行了確認(rèn)，結(jié)果顯示滿載狀態(tài)下溫度分布均勻，各監(jiān)測點(diǎn)均在可接受范圍內(nèi)，溫度波動較小。開門時(shí)間確定為不超過3分鐘，斷電保溫時(shí)間控制在15分鐘。

(2)驗(yàn)證過程可根據(jù)企業(yè)自身需求或冷藏箱特點(diǎn)，增加或減少溫度傳感器配置，同時(shí)，也可根據(jù)企業(yè)情況合理確定驗(yàn)證的項(xiàng)目與指標(biāo)。

(3)確認(rèn)與驗(yàn)證是制藥企業(yè)所用設(shè)備必須具有的基本要求，也是GMP符合性檢查中重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實(shí)際情況，確定不同設(shè)備的驗(yàn)證周期，定期對設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)或再驗(yàn)證，保證始終處于合格狀態(tài)。