纖維蛋白原/白蛋白比值與冠脈病變嚴重程度的相關性分析及其臨床應用價值

劉舒予，于復超，魏 芹，童嘉毅

1 東南大學醫學院，江蘇南京 210009；2 東南大學附屬中大醫院 心內科，江蘇南京 210009

2016年流行病學報告顯示，全球共1.26億人患有冠心病，而我國冠心病患者占全球的18%[1-2]。因此早期進行冠心病嚴重程度的評估對治療方案的選擇和預后具有重要意義。冠心病的病理基礎是動脈粥樣硬化，關于動脈粥樣硬化的發病機制，炎癥學說和內皮損傷反應學說逐漸成為近年的研究熱點，一般認為炎癥和凝血級聯反應貫穿于動脈粥樣硬化的病理過程[3-4]。纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)和白蛋白(albumin，Alb)既參與炎癥反應，又參與凝血途徑，Fib可通過核因子轉錄途徑介導促炎因子的合成，參與炎癥的發生發展，還可以通過與血小板表面糖蛋白受體結合促進血小板聚集[5-6]。Alb是負性炎癥蛋白，且與紅細胞聚集負相關[7]。有研究表明，纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio，FAR)與非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者冠脈Syntax評分和支架術后再狹窄有關[8]。本文分析FAR與冠脈嚴重程度的相關性及其臨床應用價值，探討FAR是否可以對冠心病患者冠脈嚴重程度進行良好的預測，為冠脈疾病診療提供新思路。

資料與方法

1 樣本來源 本研究為回顧性研究。入選2019年1月1日- 12月31日在東南大學附屬中大醫院心內科行冠脈造影的患者共849例，男523例，女326例。其中被診斷為冠心病724例，冠脈正常125例。診斷標準：冠心病診斷標準為造影至少有1支血管狹窄程度≥50%[6]。排除標準：1)年齡＞80歲；2)既往冠狀動脈旁路移植或經皮冠狀動脈介入治療；3)嚴重心力衰竭或心功能不全；4)近期嚴重感染及近期發生急性腦血管病；5)良性或惡性腫瘤、甲狀腺疾病、血液系統疾病、自身免疫性疾病；6)出凝血疾病：肺栓塞、深靜脈栓塞、彌散性血管內凝血等；7)正在應用人血白蛋白、抗凝藥物、皮質類固醇、細胞毒性藥物、利尿劑；8)嚴重肝、腎功能不全；9)嘔吐、腹瀉導致的血液濃縮，各種疾病導致的嚴重營養不良。

2 方法 記錄患者一般資料、血液檢查、冠脈造影等觀察指標。術前血常規、血脂、腎功能等血液生化指標均由中大醫院檢驗科運用標準方法統一檢測。FAR：FAR=血清纖維蛋白原質量濃度(g/L)/白蛋白質量濃度(g/L) × 100%。Gensini評分：Gensini評分是目前常見的評估冠脈病變嚴重程度方法，依據評分準則計算積分進而可了解冠狀動脈病變的嚴重程度，客觀反映病情嚴重程度。Gensini 評分準則： 首先根據冠脈管腔狹窄程度確定相應狹窄程度的定量評分：冠脈沒有狹窄計0分，狹窄程度＜25%計1分，狹窄程度≥25% ～ 50%計2分，狹窄程度≥ 50% ～ 75%計4分，狹窄程度≥75% ～ 90%計8分，狹窄程度≥90% ～ 99%計16分，狹窄程度≥99%至完全閉塞計32分[5]。其次根據冠脈病變節段賦予相應的節段權重系數，具體為左主干(left main coronary artery，LM)病 變 × 5；左 前 降 支(left anterior descending coronary artery，LAD)病變：近段 ×2.5，中段 × 1.5，遠段 × 1，第一對角支 × 1，第二對角支 × 0.5；左回旋支(left circumflex coronary artery，LCX)病變：近段 × 2.5，中段 × 1，遠段 ×1，鈍緣支 × 1，后側支 × 0.5；右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)病變：近段 × 1，中段 × 1，遠段 × 1，后降支 × 1，其余小分支 × 0.5。最后用每個冠脈病變節段對應的權重系數乘以該冠脈管腔狹窄程度對應的定量評分得出該冠脈病變節段的評分，所有冠脈病變節段的評分之和即為該患者最終的冠狀動脈Gensini積分。分組設計： 將冠心病組分為輕度狹窄組(Gensini積分≤10分)242例(33.43%)、中度狹窄組(Gensini積分10 ～36分)233例(32.18%)和重度狹窄組(Gensini 積分≥36分)249例(34.39%)。比較三組患者的FAR、肌酐、尿素、尿酸等指標。

3 統計學處理 使用SPSS23.0和MedCalc 19.0統計軟件進行數據分析。正態分布計量資料以±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；偏態分布計量資料以Md(IQR)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較用Kruskal WallisH檢驗。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman法分析FAR與Gensini評分的相關性，采用二元logistic回歸分析冠心病發生的危險因素。采用無序多分類logistic回歸分析冠脈不同狹窄程度的關聯因素。采用受試者工作曲線(ROC)判斷FAR對冠脈中重度病變的診斷價值及其最佳臨界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 納入患者一般情況 本研究納入行冠狀動脈造影患者共849例，男性523例(61.6%)，女性326例(38.4%)。冠脈正常為對照組：125例，男性42例(33.6%)，中位年齡64(56，70.75)歲；冠心病組：724例，男性481例(66.4%)，中位年齡52(47，58)歲。與對照組相比，冠心病組年齡、男性比例、有高血壓/糖尿病/吸煙/降壓降糖降脂藥物服用史比例、肌酐、尿素、尿酸等均顯著升高(P＜0.05)。見表1。

2 冠心病發病的關聯因素分析 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以冠心病發病情況為應變量，賦值1=發病，0=否。以前述單因素分析(表1)中P＜0.10的指標/因素為自變量。回歸結果：在校正年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史、肌酐、尿素、尿酸、降糖藥物服用史、降壓藥物服用史后，FAR與冠心病發生獨立關聯(OR=1.504，95%CI：1.266 ～ 1.786，P＜0.05)。見表2。

表1 冠心病組與對照組臨床指標比較Tab. 1 Comparison of clinical parameters between the CHD group and the control group

表2 校正和未校正關聯因素時FAR與冠心病發病的關系Tab. 2 Relationship between FAR and the incidence of CHD with or without adjustment for associated factors

3 Gensini 評分三組臨床指標比較 計算Gensini評分，將冠心病組患者分為輕度狹窄組(≤10分)242例(33.43%)、中度狹窄組(10～36分)233例(32.18%)和重度狹窄組(≥36分)249例(34.39%)。Gensini評分越高，年齡、男性比例、有糖尿病/高血壓/降糖藥服用史比例、肌酐越高(P＜0.05)。FAR在輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組中的值分別為8.31(7.53，9.23)、9.22(8.07，10.20)、10.40(8.97，11.60)，三組間兩兩比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組臨床指標比較分析Tab. 3 Comparison and analysis of clinical parameters in the mild, moderate and severe stenosis groups

4 FAR與Gensini評分的相關性分析 Spearman相關分析顯示，FAR與Gensini評分呈正相關，rs=0.511，P＜0.01。見圖1。

圖1 FAR與Gensini評分的相關性分析Fig.1 Correlation analysis of FAR and Gensini score

5 冠脈不同狹窄程度的關聯因素分析 經無序多分類logistic回歸分析發現，中度狹窄組與輕度狹窄組比較，在校正其他相關因素后，FAR仍是Gensini評分的獨立危險因素(OR=1.499，95%CI：1.316 ～ 1.708，P＜0.05)。重度狹窄組與輕度狹窄組比較，在校正其他危險因素后，FAR仍是Gensini評分的獨立危險因素(OR=2.019，95%CI：1.756 ～ 2.321，P＜0.05)。見表4。

表4 冠脈不同狹窄程度的關聯因素分析Tab. 4 Analysis of associated factors of different degrees of coronary artery stenosis

6 FAR診斷冠脈中重度病變的效能 進一步探討FAR診斷冠脈中重度病變的評估效能：以中重度組為陽性樣本(n=482)，以輕度組為陰性樣本(n=242)，建立ROC曲線診斷分析模型。經分析知：當FAR界值為9.62%時，診斷冠心病患者冠脈中重度病變的曲線下面積(AUC)為0.737(95%CI：0.703 ～ 0.769)，敏感度為63.7%，特異性為72.7%。見圖2。

圖2 FAR=9.62%診斷冠脈中重度病變的ROC曲線Fig.2 ROC curve for diagnosis moderate to severe coronary artery lesions when FAR is 9.62%

討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈粥樣硬化致使血管腔阻塞，進而導致心肌缺血、缺氧的一種心臟疾病。近年來，越來越多學者認可炎癥學說——冠狀動脈粥樣硬化是內皮受損后，脂質沉積于損傷部位，同時血小板聚集于暴露的內皮下，形成局部血栓，并誘導單核細胞和T淋巴細胞局部聚集活化，進一步造成血管平滑肌遷移增殖、泡沫細胞生成的慢性炎癥性疾病。炎癥貫穿于冠心病的全過程。

FAR綜合評估了兩種重要的生物介質。Fib既參與炎癥反應，又參與凝血途徑，從而導致內皮功能障礙和動脈粥樣硬化。Fib不僅可與血小板Fib受體結合起到促進血小板聚集、增加血液黏滯性的作用，還能使粥樣斑塊的纖維帽通透性增加，斑塊變薄、變脆，斑塊破裂后脂質核心內的促凝因子入血導致血栓形成[9-10]。Fib還可以通過激活促炎信號通路的表達上調白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等促炎因子的合成，以介導參與炎癥反應的發生發展[8]。已有研究發現，纖維蛋白原基因(rsl80070)的存在與炎性介質水平的增加和冠心病的高發病率相關[11-12]。而白蛋白是影響血漿黏度的主要因素之一。低蛋白血癥刺激肝合成更多的脂蛋白和凝血因子，造成高脂、高凝狀態，進一步促進動脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成[13]。白蛋白是一種負性炎性蛋白，炎癥的發生與白蛋白的合成速率下降、分解代謝增強有關[14]。已有研究證實白蛋白與冠心病、心力衰竭患者的預后及住院死亡率有關[15-17]。因此，將纖維蛋白原和白蛋白相結合，作為一個聯合系統評分用于評估冠心病動脈粥樣硬化的嚴重程度會更有價值。

本研究對849例于東南大學附屬中大醫院行冠脈造影的患者進行回顧性分析。通過對冠心病組與對照組的比較，發現冠心病患者的FAR明顯高于對照組，這是因為冠心病患者體內存在持續的炎癥和高凝狀態。本研究還發現，冠心病組男性、高齡、吸煙、既往有高血壓、糖尿病病史的比例均高于對照組，與既往的研究結果相仿。并且通過logistic回歸，我們發現性別、年齡、既往有高血壓病史、高尿酸等因素與冠心病的發生獨立相關，而這些正是發生冠心病的常規高危因素。二元logistic回歸顯示，在控制冠心病的其他危險因素后，FAR仍是冠心病發生的獨立危險因素，通過相關性分析，FAR與Gensini評分呈正相關(rs=0.511，P＜0.05)，Gensini評分系統綜合考慮了冠脈病變的支數、部位和病變嚴重程度，在評估冠脈病變情況上更具價值，這與Celebi等[18]在穩定型心絞痛人群研究中得到的結論相似。FAR是Gensini評分的獨立正相關因子。并且當FAR為9.62%時診斷冠心病患者冠脈中重度病變的AUC為0.737(95%CI：0.703 ～ 0.769)，敏感度為63.7%，特異性為72.7%，提示FAR可作為診斷冠心病患者中重度病變的指標之一。

綜上所述，FAR為9.62%時對于冠脈中重度病變有較強的診斷價值，但仍需結合患者的臨床癥狀、既往病史等進行綜合評價。本研究也存在一定的局限性：1)回顧性病例分析，未能闡明FAR水平與冠心病和冠狀動脈病變嚴重程度的因果關系；2)未對冠脈病變是否存在側支循環、慢血流單獨進行研究；3)不是隨機對照研究，可能存在選擇偏倚，后續我們需擴大樣本量以減少選擇偏倚，并針對FAR對冠心病發生發展的病理生理機制層面的影響進行更加深入、基礎的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突，與藥品及制藥廠家無利益沖突。