腰椎術后椎管內與靜脈應用類固醇激素的鎮痛效果比較

楊慧愷，劉慶祖，王 龍，劉建恒，劉重陽，毛克亞，馮澤國

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853；3 濟寧醫學院，山東濟寧272000

術后疼痛是腰椎手術患者術后的常見問題，即使在通過手術解除了局部物理壓迫之后，一些患者仍存在神經根性疼痛。研究表明，約40%接受腰椎手術的患者會經歷持續、反復的術后疼痛，并且可能延長患者的住院時間，甚至發展為慢性疼痛[1]。慢性疼痛對患者術后功能恢復、心理健康和生活質量有許多負面影響，并且會增加阿片類藥物的使用和醫療保健成本[2-3]。類固醇皮質激素因其強大的抗炎作用，通常被用于腰椎間盤突出患者局部或全身，在術前通過椎間孔注射等途徑減輕局部疼痛或術后緩解急性疼痛，起到局部抗炎鎮痛，減輕神經根粘連、水腫的作用[4]。但臨床尚未就腰椎術后類固醇激素的使用方法達成共識。基于此，本研究對比硬膜外局部使用倍他米松與靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉兩種目前臨床應用較為廣泛的腰椎術后類固醇激素用藥方案，并采用傾向性評分匹配法得到均衡性較好的樣本，以期更好地評價兩種用藥方案在真實臨床環境中的效果。

資料與方法

1 研究對象 回顧性分析2019年1月- 2021年6月在解放軍總醫院第一醫學中心接受腰椎微創經椎間孔椎體間融合術(minimal invasive posterior transfominal lumber interbody fusion，MIS-TLIF)患者的病歷資料。所有患者均經影像學和臨床癥狀確診為腰椎間盤突出或腰椎管狹窄。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，所有家屬均簽署知情同意書。納入標準：1)腰椎MIS-TLIF手術，年齡＞18歲，性別不限；2)圍術期曾使用類固醇激素進行鎮痛；3)ASA I ～ Ⅲ；4)體質量指數(body mass index，BMI)＜32 kg/m2。排除標準：1)病例數據不完整；2)患有可能影響神經組織的疾病；3)曾行脊柱手術；4)術中硬膜被打開；5)患有急性或慢性、局部或全身性的感染 (包括感染史) 或敗血癥，脊柱或身體其他部位存在活動性感染病灶；6)有長期口服或注射類固醇激素史；7)長期酗酒、濫用藥物等。

2 手術方式和用藥 患者均為MIS-TLIF手術。術前常規禁食水，術中均全麻氣管插管后翻轉體位，在俯臥位下完成手術。透視確定病變部位在體表投影并標記。腰部一側多裂肌外側縱切口，安裝工作通道，通道下顯露減壓節段椎板、關節突。切除上下關節突和部分椎板，顯露硬膜囊和神經根，保護神經，切除椎間盤，環狀刮匙切除上下椎體終板。將切除的自體骨質剪碎后植于椎間，取1枚大小合適的PEEK材質Cage，裝入自體碎骨后置于椎間。擰入同側的椎弓根螺釘，安裝固定棒，螺釘間縱向加壓后擰緊螺釘釘帽。取出工作通道，沖洗傷口，撒入萬古霉素，逐層關閉切口。A組：關閉切口前在減壓后的神經根外側放置1∶1稀釋的倍他米松注射液2 mL浸泡過的凝膠海綿(2 cm × 2 cm)，后逐層關閉切口；B組：常規縫合切口，術后靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，2次/d，共計3 d。

3 兩組患者的傾向性匹配方法 采用SPSS26.0統計學軟件中的PSM模塊進行傾向性匹配分析。匹配因素包括年齡、性別、BMI、病程長短、術前視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分、術前功能障礙指數(oswestry disability index，ODI)、患病類型和糖尿病史。根據傾向評分值，A組與B組按照1∶1的比例進行最鄰近匹配，匹配容差設為0.1。

4 觀察指標 患者的性別、年齡、病程長短、BMI、患病類型、合并用藥、既往病史、術前VAS評分、ODI等；主要結局指標為兩組圍術期VAS評分，次要結局指標包括兩組圍術期血糖波動、術后活動情況、術后并發癥的發生情況、術后隨訪ODI變化、骨密度變化情況。

5 統計學分析 所有數據均采用SPSS26.0統計學軟件進行分析，正態分布計量資料以±s表示，組間比較為成組t檢驗。非正態分布計量資料以Md(IQR)表示，組間比較采用非參數檢驗Mann-WhitneyU檢驗；同一組內治療前后采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。計數資料采用例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組一般資料比較 基于納排標準，共有254例患者納入本研究，其中A組102例，男性34例，女性68例，平均年齡(53.7±8.5)歲；B組152例，男性69例，女性83例，平均年齡(52.5±7.4)歲。兩組術前VAS評分、患病時長、術前診斷、糖尿病患者占比比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。經過1∶1匹配后，兩組各納入96例患者，兩組一般資料差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 PSM前后兩組患者基線資料Tab. 1 Baseline characteristics of the two groups before and after PSM

2 兩組圍術期指標和VAS評分比較 術后3 d，兩組平均VAS評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。A組術后首次下床時間短于B組(P=0.034)(表2)。兩組圍術期血糖變化差異無統計學意義(表2)，但對糖尿病患者的亞組分析結果顯示，B組糖尿病患者用藥后第2天和第3天血糖值明顯低于A組(P＜0.05)(表4)，兩組術后在院期間均未出現感染、神經損傷、腦脊液漏等相關并發癥(表2)。

表4 兩組糖尿病患者空腹血糖水平比較Tab. 4 Comparison of fasting blood glucose levels in diabetic patients between the two groups

3 隨訪情況 兩組術后3個月采用門診方式，其余各時間點均采用電話或微信方式隨訪，兩組術后1周、1個月、3個月VAS評分差異均無統計學意義(P＞0.05)(表2，表3)。兩組術后各時間點ODI較術前均有顯著改善(P＜0.05)(表3)。兩組術后3個月骨密度下降發生率的差異無統計學意義(P＞0.05)，但亞組分析結果顯示，B組女性患者中骨密度下降發生率高于A組(5%vs18%，P=0.023)(表3)。術后3個月內根性疼痛發生情況，B組發生率高于A組(24%vs11%，P=0.023)(表3)。

表2 兩組圍術期相關指標比較Tab. 2 Comparison of perioperative effects between the two groups

表3 兩組隨訪指標比較Tab. 3 Comparison of follow-up indicators between the two groups

討 論

隨著人口老齡化的加劇，腰椎疾病的發病率逐漸升高，手術率也在逐漸升高，疼痛作為腰椎手術后最常見的并發癥之一，在術后早期嚴重影響患者的手術體驗，對患者術后的功能恢復和情緒狀況產生巨大的負面影響，導致患者長期處于焦慮、抑郁、疲憊的精神狀態下，甚至會發展為慢性疼痛甚至腰椎術后綜合征，極大影響患者術后的生活質量[5]。研究表明腰椎終板Modic改變和腰椎小關節骨關節炎是引起術后慢性腰痛的常見原因[6]。Modic Ⅰ型改變中白細胞介素-6、白細胞介素-8和前列腺素E2等炎性物質含量明顯升高，同時炎性因子在骨關節炎的發病過程中也起著重要的作用[7]。糖皮質激素具有強大的抗炎作用：1)可以通過抑制前列腺素、白三烯等炎癥介質的合成，從而抑制炎癥反應[8]；2)通過抑制巨噬細胞表達炎性細胞因子，減輕炎癥級聯反應，降低脊神經根對炎癥介質的敏感度[9]；3)通過抑制磷脂酶A2的活性，穩定細胞膜正常的脂質代謝，從而穩定細胞膜，減輕細胞水腫，進而減輕硬膜囊和神經根水腫，改善馬尾神經血流狀態，促進神經功能的恢復[10]；4)在術后早期通過抑制受損感覺神經的異常放電，阻止痛覺神經纖維的傳導，抑制背根神經節異位放電和背根神經節神經元與交感神經節后纖維的偶聯，抑制外周敏化[11]，同時抑制脊髓背角神經元的興奮性和膠質細胞的活化，減輕中樞敏化[12]；5)局部用藥可以最大程度地抑制術后神經根周圍的炎癥反應、血流再灌注引起的損傷以及受累神經根的充血水腫[13]，減少炎癥反應引起組織局部纖維化，椎管、硬膜囊、神經根周圍纖維組織增生導致的疼痛復發，減少手術區域毛細血管、成纖維細胞的增生，延緩肉芽組織生成，減少術區粘連和瘢痕組織形成[14]，改善患者的遠期預后。

本研究發現，術后早期局部使用類固醇激素相比全身用類固醇激素表現出VAS下降的趨勢，但差異無統計學意義。在術后第7天及后續隨訪中兩組VAS差異無統計學意義，這與既往報道的研究結果基本一致。表明術后早期局部類固醇激素在術區藥物濃度較高，可以更好地發揮其局部抗炎、鎮痛效果。在術后功能恢復方面，本研究中兩組患者ODI差異無統計學意義，而局部用藥組術后首次下床活動時間早于全身用藥組，既往研究也得到了相同的結論[15-17]，可能是由于類固醇激素的局部作用使得術后早期被牽拉的神經根和硬膜囊得到了較好的保護，局部炎癥反應的發生在術后早期得到較好的控制[18]，在一定程度上也阻止了急性疼痛向慢性疼痛的轉變[19]。這也與局部用藥組術后根性疼痛發生率較低的結果一致[20]。本研究中針對糖尿病患者的亞組分析顯示，相比于靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉，局部施用倍他米松引起糖尿病患者血糖升高的幅度更大。Kim等[21]的一項研究也顯示糖尿病患者硬膜外注射高劑量曲安奈德后空腹血糖和餐后血糖明顯升高，提示我們應更加關注糖尿病患者圍術期血糖管理，及時調整胰島素或降糖藥物用量。針對2型糖尿病患者，靜脈用糖皮質激素可能是更好的選擇。糖皮質激素可以增加破骨細胞活性和尿鈣排泄，同時降低成骨細胞活性和胃腸道對鈣的吸收[22]，同時圍絕經期女性在雌性激素水平降低的協同作用下更易發生骨密度下降甚至骨質疏松[23]。對于兩組女性患者用藥前后骨密度變化情況的亞組分析顯示，在局部類固醇組中，出現骨密度下降的比例更高。這可能是由于硬膜外用藥吸收較慢[24]，藥物作用時間更長，而靜脈用藥代謝較快，對患者遠期的影響更小，對于女性尤其絕經期女性，靜脈類固醇藥物更加適用。因此我們在藥物的選擇上應根據患者的個體情況，針對性使用合適的藥物，并及時給予臨床干預以期最大程度減小藥物不良反應，提高臨床治療效果。本研究納入病例均未發生藥物不良反應和術后不良事件。本研究采用傾向性評分匹配法均衡組間協變量，使得非隨機研究呈現出接近隨機對照試驗的效果，減少了混雜因素對結局效應估計的干擾。

本研究存在以下局限性：1)樣本量較小，回顧性研究數據缺失較多，隨訪相對困難；2)未能將所有混雜因素作為協變量進行匹配，后續仍需進行多中心、大樣本的前瞻性研究加以論證；

綜上所述，兩種用藥方式鎮痛效果相當，局部類固醇激素表現出較好的神經根保護作用，減少了患者術后臥床時間，降低了神經根性疼痛的發生率，糖尿病和絕經期女性等特殊患者使用靜脈類固醇激素則獲益更多。