氣象因素對叢集性頭痛發病的影響

李 珂，孫姝娉，薛占尤，陳素芬，居春陽，胡冬梅，高曉玉，王彥紅，王 丹，陳建軍，李 麗，劉 靜，張明潔，賈志華，韓 珣，劉歡賢，趙 魏，龔子驊，張淑華，林曉雪，劉穎元，董 釗，于生元

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853；3 蘇州藍十字腦科醫院，江蘇蘇州 215131；4 湖南南華大學附屬長沙市中心醫院，湖南長沙 410018；5 河南科技大學附屬許昌市中心醫院，河南許昌 461001；6 山東第一醫科大學第二附屬醫院，山東泰安 271028；7 青島大學醫學院附屬煙臺毓璜頂醫院，山東煙臺 264099；8 長春市中醫院，吉林長春 130022；9 解放軍北部戰區總醫院，遼寧沈陽 110015；10 麗水市中心醫院，浙江麗水 323020；11 晉城大醫院，山西晉城 048006

叢集性頭痛 (cluster headache，CH)是三叉神經自主神經性頭痛 (trigeminal autonomic cephalalgias，TACs)最常見的亞型，是人類已知的最嚴重的疼痛之一[1]，CH患病率約為1/1 000[2]。其主要臨床表現為單側眼眶、眶上和(或)顳部的重度或極重度頭痛，伴有同側頭面部自主神經癥狀，如結膜充血、流淚、鼻塞、流涕等[3-4]。CH最主要的特點是呈季節性周期發作，即在每年的同一時間段出現頭痛；在此時間段，患者頭痛規律發作，并且至少隔日發作1次，稱之為叢集期。另外，叢集期內多數患者發作具有典型的晝夜節律，即每天幾乎同一時間頭痛發作[5-6]。除了診斷標準定義的叢集期，在即將到來的叢集期第一次發作之前，CH也存在叢集期前癥狀期[7-8]。臨床中，患者經常報告叢集期出現或頭痛發作由天氣變化誘發[9]。雖然目前有少量關于CH與氣象因素相關性的研究，但結果不甚一致，且缺乏中國的大樣本數據。因此，我們收集CH患者頭痛特點及與頭痛發作相關的氣象信息，探討CH發病、叢集期前癥狀的出現與氣象因素之間的關系。

對象與方法

1 研究對象 本研究于2019年1月- 2021年9月從解放軍總醫院頭痛中心和其他9家醫院神經內科門診招募CH患者。入組標準：1)符合ICHD-3診斷標準；2)就診時處于叢集期之內；3)體格檢查(包括眼底檢查)和影像學檢查(顱腦磁共振平掃及增強掃描)無異常；4)可以完成問卷調查；5)能準確回憶本次叢集期發病日期和當日所在地。排除標準：1)繼發性頭痛；2)無法區分CH發作和其他類型的頭痛。

2 臨床資料收集 以患者就診時現場進行問卷調查的方式收集臨床資料。內容包括：1)人口學資料(如性別、年齡、教育程度、身高、體質量、長期居住地、職業、吸煙習慣和飲酒習慣等)；2)疾病相關信息(如診斷、發病年齡、病程、誤診年限、CH家族史、其他類型頭痛家族史、同時存在的其他類型頭痛)；3)頭痛特征：頭痛部位、程度、性質、伴隨癥狀、發作頻率、晝夜節律、季節規律、發作加重及緩解因素、發病日期及當日所在地日、發病7 d前和14 d前所在地；4)發作前癥狀(每次發作前的非疼痛癥狀，預警本次頭痛發生)和叢集期前癥狀的有無、何種表現及持續時間。

3 氣象資料收集 從“中國氣象數據網”下載氣象數據，統計患者發病日、發病7 d前和14 d前所在地氣象因素。包括平均氣溫、最高氣溫、最低氣溫、晝夜溫差、平均氣壓、相對濕度。其中晝夜溫差值為當日最高氣溫與最低氣溫的差值。

4 研究設計 橫斷面研究患者資料。檢驗氣象因素對叢集期發生的影響時，采用病例對照研究，通過設置自身對照，將叢集期發病日(病例組)的暴露因素(氣象因素)與非叢集期發病日(對照組)的暴露因素(氣象因素)進行比較。每個病例組都有兩個對照組，即叢集期 7 d前和叢集期14 d前，并進一步分析氣象因素與叢集期發生之間的關系。

5 統計學方法 使用SPSS 23.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以±s表示，非正態分布的計量資料以Md(IQR)表示。計數資料以例數(百分比)表示。叢集期關聯因素的研究設計為病例對照研究，使用條件logistic回歸模型估計OR和95%CI。叢集期前癥狀的關聯因素分析使用單因素和多因素非條件logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 研究對象一般資料和臨床資料 共納入204例患者，其中男性165例，女性39例，男女比例為4.2∶1。其中診斷為發作性CH (episodic cluster headache，eCH) 202例，診斷為慢性CH(chronic cluster headache，cCH) 2例。所有CH患者的中位病程為10.0(5.0，15.0)年，每次頭痛發作中位持續時間為90(60，120) min，eCH患者每個叢集期中位持續時間為30(18，40) d，見表1。患者來源地區：北京市65例(31.9%)，河南省31例(15.2%)，山東省22例(10.8%)，河北省21例(10.2%)，山西省9例(4.4%)，內蒙古自治區8例(3.9%)，湖南省7例(3.4%)，吉林省6例(2.9%)，遼寧省、天津市、浙江省各5例，云南省、陜西省、黑龍江省、江蘇省、貴州省、寧夏回族自治區、重慶市、安徽省、廣西省、四川省、福建省、湖北省各1 ～ 3例。

表1 204例CH患者臨床資料Tab. 1 Clinical data about the 204 patients with CH

2 CH患者發病的季節分布 根據發病時間將患者按照春季(3 - 5月)、夏季(6 - 8月)、秋季(9 -11月)、冬季(12 - 2月)進行分組，結果顯示春季57例、夏季54例、秋季49例、冬季44例。呈現春季多發、冬季少發的季節性傾向。見圖1。

圖1 各季節CH發病人數Fig.1 Seasonal distribution of occurrence of CH

3 氣象因素與CH發病之間的關系 氣象指標：患者發病當日的平均氣溫為16.3(7.3，23.8)℃，晝夜溫差為11.9(9.0，15.0)℃，平均海平面氣壓為762.7(755.4，768.0) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，相對濕度為61.7%(44.1%，76.0%)，見表2。影響關系分析：條件logistic回歸分析結果顯示平均溫度、晝夜溫差、平均氣壓、相對濕度等均不是叢集期發生的危險因素，見表3。

表2 叢集期發病日、叢集期7 d前、叢集期14 d前的氣象數據[Md(IQR)]Tab. 2 Meteorological data on the day of CH onset and 7 d and 14 d before CH onset (Md[IQR])

表3 天氣變量與叢集期出現的關系Tab. 3 Relationship between weather variables and occurrence of cluster periods

4 叢集期前癥狀的出現與各氣象因素之間的相關性分析 204例患者中，35例存在叢集期前癥狀，占比為17.2%。叢集期前癥狀至叢集期出現的中位時間5.0(2.5，15.0) d。單因素分析：按照有/無叢集期前癥狀分組(應變量，1=出現/有癥狀，0=未出現/無癥狀)，將兩組CH發病7 d前、發病14 d前的氣象信息作為影響因素進行單因素分析，結果顯示發病14 d前的相對濕度(OR=1.033，95%CI：1.012 ～ 1.054，P=0.002)與叢集期前癥狀出現高度相關。多因素分析：進一步將P＜0.05者納入非條件logistic回歸分析(全模回歸)。結果顯示發病14 d前的相對濕度(OR=1.028，95%CI：1.006 ～ 1.050，P=0.012)是叢集期前癥狀出現的危險因素，見表4。

表4 叢集期前癥狀單因素和多因素logistic回歸分析Tab. 4 Univariable and multivariable logistic regression analyses to assess factors associated with pre-cluster symptom

討 論

本研究描述了中國大陸地區部分CH患者發作的季節特點，本隊列患者叢集期發生最常見于春季。叢集期的出現與頭痛發生日的氣溫、晝夜溫差、氣壓、相對濕度等氣象因素并未顯示出相關性，但發病2周前的相對濕度可能是叢集期前不適癥狀出現的危險因素。我們的數據顯示叢集期在春季最常見，冬季最少見。這與我們2013年研究所描述CH患者叢集期多發生于春季的結果一致[7]。美國一項對1 134例CH患者的調查發現，患者通常在春季或秋季出現叢集發作[10]。2017年韓國的研究顯示在有季節性傾向的CH患者中，頭痛多發于春季[11]。2014年中國臺灣的研究顯示秋季最常見叢集發作[12]。印度的CH患者呈現夏季多發、冬季最少見的季節規律[13]。不同地區的研究顯示CH發病的季節性特點有所不同，可能與不同地理區域氣候條件有關，也可能與研究方法差異有關。

關于CH發病與氣象因素相關關系的研究較少，且研究結果也不甚一致。1987年，Kudrow[14]發現日照時間的長短變化與CH的出現頻率相關。2004年，一項描述中國臺灣地區CH患者發作特征的研究顯示月總日照時長數與CH的發生呈負相關[15]。兩項研究結果均提示光照對CH發生存在一定影響。2014年，中國臺灣的另一項研究為了探討氣溫變化對CH發病的影響，總結了所研究患者的季節規律及其相關的氣象因素，他們認為溫度變量是最重要的天氣參數，且溫度變化在寒冷或溫暖時期之后，由于出現了快速的氣溫波動，更可能會對叢集期的發生產生啟動效應[12]。不同研究顯示出不同氣象因素對發病的影響。在對我們設置的氣象因素進行分析后沒有發現差異有統計學意義。

我們的隊列中有17.2%的患者存在叢集期前癥狀，發病2周前的相對濕度可能是這些患者叢集期前癥狀出現的危險因素。叢集期前癥狀的出現表明了頭痛的累積和進展過程，患者極有可能處于致敏狀態并對一般環境變化更敏感，而相對濕度作為一個顯著的危險因素可能較其他氣象因素起到了更關鍵的作用，加快了叢集期前階段向叢集期階段的過渡。

氣象與頭痛之間關系的機制尚不完全清楚。由于CH發作典型的晝夜節律和季節規律特點，目前認為CH是一種生物鐘節律系統紊亂疾病[16-17]。生物鐘系統包括外周生物鐘和中央生物鐘，外周生物鐘由下丘腦前部的中央生物鐘調節，也就是視交叉上核[18-20]。視交叉上核的特殊之處在于其能夠通過光線校準，進而同步全身的外周生物鐘。除了光，還有各種各樣的刺激可以進入生物鐘網絡，包括食物、溫度、褪黑素、皮質類固醇和許多其他分子[21-22]。因此，氣溫、氣壓、相對濕度等氣象因素可能通過影響生物鐘系統的啟動誘發CH發作。

本研究對中國CH患者進行了多中心研究，確保了研究的代表性。這項橫斷面觀察性研究是中國大陸首個觀察叢集期發病與氣象之間關系的研究，也是首次調查CH叢集期前癥狀的出現與氣象因素之間相關性的臨床研究。然而，由于研究設計采用橫斷面設計，回憶偏倚是不可避免的。

綜上所述，我們的研究初步描述了我國大陸地區 CH 患者發病與氣象因素之間的關系。目前多為陰性結果，今后應納入更多的CH病例，以期有更多的規律性發現。