華蟾素膠囊對結直腸癌術后輔助化療患者免疫功能及術后復發的影響

崔永欣，連加玉

周口市中心醫院肛腸外科，周口466000

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）為消化道常見惡性腫瘤，發病率在全球惡性腫瘤中高居第3 位，且近年來呈明顯上升趨勢，因早期缺乏特異性臨床表現導致CRC 確診時常已進展為中晚期，故患者預后情況較為不理想，5 年和10 年生存率分別約65%和58%［1-2］。隨著全結腸系膜切除術（complete mesocolic excision，CME）和新輔助化療（neo-adjuvant chemoradiotherapy，neoCRT）聯合應用，CRC 治療水平明顯提升，但仍有20%~40%患者因術后復發死亡［3］。既往研究表明，華蟾素用于抗腫瘤治療效果顯著，聯合放化療可有效抑制腫瘤細胞生長并緩解患者癥狀，減少不良反應發生，現已廣泛用于肺癌、肝癌及胃癌等惡性腫瘤干預［4-6］。史延江等［7］研究發現，華蟾素膠囊能明顯提升Ⅲ期結腸癌術后FOLFOX4 化療方案治療效果，并改善患者生活質量。本研究主要探討華蟾素膠囊對CRC 術后輔助化療患者免疫功能及術后復發的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2012 年12 月~2015 年12 月 本 院94 例術后接受neoCRT 干預的CRC 患者臨床資料開展回顧性研究，根據是否應用華蟾素分為觀察組（53例）和對照組（41 例）。兩組性別、年齡、美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和腫瘤病理類型等臨床基本資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床基本資料比較

納入標準：①經成功完成手術治療且病理結果證實為CRC 者。②年齡≥18 歲者。③術后生命體征平穩且KPS 評分［8］＞70 分者。④患者及家屬均詳細了解本研究內容并簽署知情同意書。

排除標準：①合并其他類型惡性腫瘤者。② 合并嚴重感染或器官功能不全者。③ 合并腸梗阻等其他腸道病變者。④ CRC 復發或已出現遠處轉移者。⑤ 無法耐受華蟾素膠囊或本研究所用其他化療藥物者。

1.2 治療方法

兩組均以內側入路行CME 手術。術后對照組采用由亞葉酸鈣（calcium folinate，CF）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）和奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）組 成 的FOLFOX6 方 案化療，以14 天為1 個周期，2 周期為1 個療程，共8 個療程。其中，亞葉酸鈣氯化鈉注射液（大連天宇制藥有限公司，國藥準字H20041525，規格100ml∶0.1g）用藥第1 天 以200mg/m2靜 脈滴注。氟尿嘧啶氯化鈉注射液（紫光古漢集團衡陽制藥有限公司，國藥準字H20050010，規格100ml∶0.5g）用藥第1 天以400mg/m2靜脈推注，再以2400mg/m2持續滴注48h。奧沙利鉑甘露醇注射液（四川美大康佳樂藥業有限公司，國藥準字H20050141，規格100ml∶0.1g）用藥第1 天以100mg/m2靜脈滴注3h。觀察組在對照組基礎上加用華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司，國藥準字Z20050846，規格0.25g）口服0.5g/次，tid，以1 個月為1 個療程，用藥4 個療程。

1.3 觀察指標

①KPS 評分：比較兩組CRC 手術患者化療前及化療1、4、8 個周期時KPS 評分變化。②免疫功能：采集兩組化療前和化療后空腹外周靜脈血3ml×2管，加入EDTA 抗凝，采用Coulter FC500 型流式細胞儀（Beckman 公司）檢測CD4+、CD8+T細胞和NK 細胞百分比，并計算CD4+/CD8+，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司；另取靜脈血3ml 離心后取上清液冷凍保存，采用酶聯免疫吸附法檢測免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平，試劑盒購自美國ADL 公司；所有操作步驟均嚴格按照說明書要求執行。③不良反應：記錄并比較兩組化療期間不良反應發生情況，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、口腔潰瘍、神經毒性等。④術后復發情況：兩組術后均隨訪5 年時間，每3 個月門診復查一次，觀察腫瘤復發情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數據。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；符合正態分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用重復測量方差分析，其中有統計學差異者采用SNK-q檢驗進行兩兩比較。P＜0.05表示有統計學差異。

2 結果

2.1 KPS 評分

化療4 個周期和8 個周期，兩組KPS 評分降低，觀察組KPS 評分高于對照組，均有統計學差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組化療前和化療期間KPS 評分比較 x±s，分

2.2 T 淋巴亞群分布情況

表3 兩組化療前和化療后T 淋巴亞群分布情況比較 x±s

表5 兩組化療期間不良反應比較 n（%）

2.3 體液免疫指標

化療后，兩組IgG、IgM 和IgA 水平均降低，觀察組IgG、IgM 和IgA 水平高于對照組，均有統計學差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組化療前和化療后體液免疫指標比較 x±s，g/L

2.4 不良反應

觀察組骨髓抑制發生率低于對照組（P＜0.05）。兩組惡心、嘔吐、口腔潰瘍和神經毒性比較無統計學差異（P＞0.05）。

2.5 術后復發情況

隨訪5 年中，觀察組失訪3 例（5.66%），對照組失訪2 例（4.88%）。觀察組術后復發率（52.83%）低于對照組（75.61%），有統計學差異（χ2=4.40，P=0.036）。見圖1。

圖1 兩組術后5 年內復發曲線

3 討論

目前CRC 發病機制尚未完全明確，可能與遺傳變異、生活習慣和環境變化等因素有關，手術切除是現階段主要治療方法，同時給予輔助放化療、靶向治療和免疫調節等綜合干預有利于提升手術效果和改善患者預后［9-11］。CRC 常用化療方案包括FOLFOX、XELOX、FOLFIRI 等，均可有效殺滅腫瘤細胞并縮小病灶范圍，但同時也常對機體正常組織和器官造成損害，導致患者免疫功能和造血功能不同程度減退，影響患者預后［12］。

華蟾素在傳統中藥蟾酥基礎上提取形成的中藥提取物，是中華大蟾蜍干燥表皮和腺體分泌物加工提取的脂溶性物質，其化學成份復雜，包括多肽、吲哚類生物堿以及甾體類強心苷等［13］。華蟾素在清熱解毒和消腫止痛方面表現出良好效果，目前認為其有效成份主要為吲哚類生物堿，能抑制多種惡性腫瘤細胞生長和轉移，尤其有利于緩解疼痛等癌癥相關癥狀［14］。本研究回顧性分析華蟾素膠囊在CRC 術后患者輔助化療中的應用情況，結果顯示，兩組化療4 個周期和8 個周期KPS 評分降低，觀察組KPS 評分高于對照組。表明加用華蟾素有利于維持患者體力和健康狀態，緩解抗腫瘤治療相關不良反應對患者健康和生活質量造成影響，對患者堅持治療和改善預后十分重要。FOLFOX6 化療方案在有效殺滅腫瘤細胞同時常抑制骨髓，導致免疫細胞和血細胞減少，對患者預后和生活質量產生不利影響［15］。本研究結果顯示，兩組化療后和NK 細 胞 減 少，觀 察 組和NK 細胞數高于對照組，且觀察組IgG、IgM 和IgA 水平均高于對照組。表明華蟾素聯合FOLFOX6 方案用于CRC 術后治療有利于減少化療造成的免疫功能破壞，與閆立輝等［16］、馬海鋒［17］報道結果相近。免疫功能在清除腫瘤細胞和防止腫瘤復發中占有重要地位，同時也是反映機體健康狀態的重要指標。惡性腫瘤及其手術和放化療均可引

綜上所述，華蟾素膠囊用于CRC 術后輔助化療患者，有利于維持機體免疫功能穩定，減少不良反應發生，對減少腫瘤術后復發、改善患者健康狀態具有積極作用。