阿托伐他汀聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病患者的有效性及安全性

梁燕，武海博，顧亮亮，傅國惠，張保朝

河南省南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南陽473000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以漸進(jìn)性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀和行為改變等為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰退失智癥，以老年期及老年前期人群為主要發(fā)病人群［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前全球約有AD 患者5000 萬人，預(yù)計(jì)至2050 年全球AD 患者數(shù)可達(dá)1.52 億［2］。近年來，隨著我國人口老齡化的加劇，AD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中65 歲老年人發(fā)病率為7%左右，成為嚴(yán)重威脅老年人群健康的重要疾病之一［3］，受到醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注。目前醫(yī)學(xué)界對AD 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與眾多因素導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積和tau 蛋白過度磷酸化、膠質(zhì)細(xì)胞增生等損傷神經(jīng)元細(xì)胞有關(guān)［4］，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激性損傷在AD 患者病情進(jìn)展中扮演重要角色［5］。多奈哌齊對維持腦內(nèi)膽堿水平，修復(fù)神經(jīng)元具有良好療效［6］；阿托伐他汀可通過自身抗炎、抗氧化應(yīng)激方面的作用抑制氧化自由基對神經(jīng)元細(xì)胞的氧化損傷，保護(hù)腦組織［7］。聯(lián)合用藥作為多途徑、多靶點(diǎn)的綜合治療方案，在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下，治療效果優(yōu)于單一用藥。本研究將探討阿托伐他汀聯(lián)合多奈哌齊對阿爾茨海默病患者精神行為、癡呆程度的改善效果及安全性，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2018 年7 月~2020 年3 月本院收治的阿爾茨海默病患者182 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組91 例。對照組：男性55 例，女性36 例；年齡57~75 歲，平均年齡（66.8±3.7）歲；合并糖尿病31 例、高血壓45 例；病程3~21 個(gè)月，平均病程（15.2±2.9）個(gè)月；癡呆程度：輕度39 例，中度52 例。研究組：男性51 例，女性40 例；年齡56~77 歲，平均年齡（67.8±3.9）歲；合并糖尿病30 例、高血壓49 例；病程3~23 個(gè)月，平均病程（16.1±3.3）個(gè)月；癡呆程度：輕度41 例，中度50例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號20180032）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。②簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評定為輕中度認(rèn)知功能障礙者。③患者家屬對本研究知情，自愿參與研究并簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并嚴(yán)重心血管疾病者。② 合并腎臟呼吸系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重功能性疾病者。③對本研究藥物禁忌者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予氨氯地平、二甲雙胍、阿司匹林腸溶片等降壓、降糖、抗血栓等常規(guī)藥物治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服鹽酸多奈哌齊片（貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040751，規(guī)格5mg）5mg/次，qd，連服4 周后改為10mg/次，qd，治療時(shí)間6 個(gè)月。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片（Pfizer Inc.，國藥準(zhǔn)字J20171063，規(guī)格20mg）20mg/次，qd，療程為6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價(jià)

采用日常生活活動量表（ADL）、MMSE 和Blessed 癡呆量表（BDS）分別在治療前后對兩組患者生活能力和認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行評估，以評價(jià)治療效果。ADL 量表包含軀體生活自理及工具性生活自理2 個(gè)維度，共14 項(xiàng)；采用4 級評分法，總分56 分，得分越高表示生活能力越強(qiáng)。MMSE 量表包括定向力、記憶、注意和計(jì)算、判斷能力、復(fù)述、語言等項(xiàng)目，總分30 分，得分越高說明精神認(rèn)知力越高。BDS 量表根據(jù)患者過去6 個(gè)月內(nèi)的生活能力、日常習(xí)慣、個(gè)性改變3 個(gè)方面情況評分，總分70 分，得分越高說明患者癡呆程度越嚴(yán)重。所有量表均由接受專業(yè)培訓(xùn)的固定研究人員進(jìn)行。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)觀察

分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血液送化驗(yàn)室，采用酶法測定進(jìn)行總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血清學(xué)指標(biāo)檢測，比較治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)變化。

1.3.3 安全性

治療期間，采用治療伴發(fā)癥狀量表（TESS）從實(shí)驗(yàn)室檢查（血液、尿液） 、行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他癥狀等5 個(gè)方面，對兩組患者不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，采用0~4 分計(jì)分法評分，得分越高說明藥物不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS.20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布且方差齊的采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者生活能力和認(rèn)知狀態(tài)改變情況

治療前，兩組患者ADL、MMSE、BDS 量表評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，研究組ADL 和MMSE 量表得分高于對照組，BDS 量表評分低于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組患者ADL、MMSE 和BDS 量表評分比較 n=91，x±s，分

2.2 治療前后兩組患者血清指標(biāo)比較

治療前，兩組患者TC、TG、HDL-C 和LDL-C等血清指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，研究組TC、TG、HDL-C 和LDL-C 等血清指標(biāo)優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清指標(biāo)比較 n=91， x±s， mmol/L

2.3 兩組患者治療期間TESS 量表各維度評分及異常病例數(shù)比較

兩組患者治療期間TESS 量表實(shí)驗(yàn)室檢查（血液、尿液） 、行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他癥狀等各維度評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；異常病例分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3 和表4。

表3 兩組患者治療期間TESS 量表各維度評分比較 n=91，x±s，分

表4 兩組患者治療期間TESS 量表各維度異常病例數(shù)比較 n=91，n（%）

3 討論

AD 作為嚴(yán)重威脅老年期人群健康和生存質(zhì)量的全球性公共衛(wèi)生問題，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。AD 的臨床癥狀多樣，其中認(rèn)知功能障礙和腦血管病變導(dǎo)致的相關(guān)神經(jīng)功能障礙是主要表現(xiàn)，甚至有部分患者表現(xiàn)為焦慮、抑郁、攻擊行為等精神行為異常［9］。目前AD 的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，大多學(xué)者支持β淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說理論［10］，認(rèn)為眾多因素導(dǎo)致Aβ生成增多、淀粉樣斑塊形成，破壞了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，造成神經(jīng)元及其突觸損傷甚至死亡［11］，加重患者癡呆程度。有研究顯示［12］，血清膽固醇等血脂指標(biāo)與腦內(nèi)Aβ沉積直接相關(guān)。多中心、縱向研究表明［13］，血脂水平的異常升高與認(rèn)知功能減退和AD 病情進(jìn)展有關(guān)，降血脂藥物的應(yīng)用可降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延緩癡呆進(jìn)展。

多奈哌齊是一種非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，可增加大腦皮層和基底節(jié)神經(jīng)突觸中乙酰膽堿的數(shù)量，對神經(jīng)傳遞具有良好的促進(jìn)作用；臨床研究顯示［14］，服用多奈哌齊后，大腦中乙酰膽堿酯酶呈現(xiàn)抑制狀態(tài)，并對劑量和血藥濃度呈依賴性，說明多奈哌齊對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是基底節(jié)突觸的乙酰膽堿濃度具有選擇性提升作用，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能和癡呆程度，對AD 所致的腦血管病變性癡呆患者療效顯著。阿托伐他汀是一種降血脂藥物，可抑制羥甲基戊二醛酰輔酶生成，抑制膽固醇合成，從而降低血清中LDL-C 和TC 的濃度，降低血脂對AD 的影響［15］，同時(shí)其抗炎、抗氧化應(yīng)激作用可抑制氧自由基對神經(jīng)元的脂質(zhì)氧化，保護(hù)腦神經(jīng)。

本研究將阿托伐他汀與多奈哌齊聯(lián)用治療AD患者，結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，兩組患者ADL、MMSE 和BDS 量表均有改善，聯(lián)合用藥的研究組ADL 和MMSE 量表評分高于對照組，BDS 量表評分低于對照組，患者日常生活能力、精神認(rèn)知能力改善較好，癡呆程度降低；研究組TC、TG、HDL-C 和LDL-C 等血清指標(biāo)優(yōu)于對照組；兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查（血液、尿液）指標(biāo)、行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他癥狀等TESS 量表評分及異常病例數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明聯(lián)合用藥不僅可以提高患者生存能力，抑制神經(jīng)病變、減緩癡呆進(jìn)展，而且不增加聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，這與張慧敏等［16］的研究結(jié)論一致。但有研究顯示［17］，多奈哌齊雖然對提高血管病變性癡呆患者的精神認(rèn)知能力和生存能力具有良好效果，但若服藥過量，血藥濃度增長過快可造成膽堿能危象。本研究從小劑量開始，連續(xù)用藥4 周后逐漸增加藥量，使血藥濃度穩(wěn)步增加，達(dá)到最佳治療劑量，保證了用藥安全。提示在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①臨床應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀和相關(guān)指標(biāo)合理用藥，個(gè)體化加減用藥劑量和聯(lián)合用藥種類，保證療效的同時(shí)保證用藥安全。② AD 患者多為老年人，受機(jī)體多系統(tǒng)功能減退和合并疾病較多的影響，用藥期間應(yīng)重視患者用藥反應(yīng)，及時(shí)針對性干預(yù)。③ AD 患者不僅認(rèn)知能力減退，而且存在精神異常癥狀。臨床治療在用藥的同時(shí)應(yīng)重視患者心理干預(yù)和生活能力訓(xùn)練，從而實(shí)現(xiàn)藥物治療與外部干預(yù)結(jié)合的治療模式，達(dá)到促進(jìn)康復(fù)的目的。

綜上所述，阿托伐他汀與多奈哌齊聯(lián)合用藥治療AD，可有效提升患者生活能力、改善精神認(rèn)知功能、降低癡呆程度、從AD 致病機(jī)制入手，提示可減輕神經(jīng)功能損傷且不增加藥品不良反應(yīng)。