免疫型腸內營養聯合硫普羅寧對放射性腸炎病人免疫及腸黏膜屏障功能的影響

劉國輝 何援越 常學鋒 劉旭光

(1吉林大學白求恩第一醫院，吉林 長春 130021；2北華大學附屬醫院)

放射性腸炎發生與放射的劑量、放療的方式、放療的面積直接有關。Simpson等〔1〕研究顯示，小腸承受放射劑量≥45 Gy照射的體積(V45)與提高急性胃腸道不良反應的發生率有顯著關系；同時發現，小腸照射的體積(V45)每減少100 cm3，腸管放射性損傷的發生率可降低約50%。有腹部手術史的病人放療時會增加放射性腸炎發生的可能性，這可能與腹部手術后局部腸管粘連而同時被固定于某個位置有關，這是因為在放射治療過程中這部分腸管因位置固定會接受更多的照射劑量，早期放射性腸炎治療方法有免疫營養支持同時調節腸道菌群、抗炎藥物及抗菌藥物的應用、給予腸道黏膜修復藥物、抗氧化劑及生長抑素的應用〔2，3〕等。

隨著胃、腸道腫瘤病人發病率不斷增高〔4，5〕，放射治療的病人持續增多，放射性腸炎發病率亦不斷增多，放射性腸炎發生后病人腸屏障功能受損，早期腸黏膜通透性增加、腸黏膜糜爛、潰瘍，如沒有及時治療晚期可致腸梗阻、腸道畸形、腸穿孔等嚴重并發癥的發生〔6〕，因而放射性腸炎早期治療顯得尤為重要。對早期放射性腸炎本研究嘗試以免疫腸內營養聯合硫普羅寧、抗炎藥物、抗菌藥物及生長抑素，效果較為滿意。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取吉林大學白求恩第一醫院放療科2018年10月至2020年12月入院治療的放射性腸炎病人42例，男24例，女18例，年齡34～69歲。原發病：直腸癌12例，宮頸癌術后12例，膀胱癌術后7例，前列腺癌術后6例，卵巢癌術后5例。病人癌腫切除后均行放射治療，放療劑量：50～80(48±12)Gy。臨床癥狀以輕度腹痛、惡心伴有嘔吐或輕度腹瀉伴少量黏血便為主，選取的42例病人均無明顯的腹膜刺激征。42例病人均腸鏡檢查顯示：局部腸黏膜中度以上的充血、水腫，有3～4處小潰瘍，大部分病人局部腸黏膜質脆、觸之易出血；病理形態學檢查顯示炎性細胞增生、絨毛縮短，部分病例上皮細胞脫落，血管內膜下可見較大的泡沫細胞。將病人隨機分為腸內營養組及腸外營養組，兩組各21例，兩組行同熱量、等氮營養治療。腸內營養組，男12例，女9例，年齡(52.48±8.91)歲，輕度放射性腸炎病人11例，中度10例，均無明顯腹膜刺激征，營養狀況中等偏差；腸外營養組，男12例，女9例，年齡(51.98±8.72)歲，輕度放射性腸炎病人10例，中度11例，均無明顯腹膜刺激征，營養狀態中等偏差。兩組性別、年齡、病情狀況及營養狀況差異無統計學意義(P>0.5)，具有可比性。

1.2營養支持方法 腸內營養組給予整蛋白型腸內營養劑(粉劑)(能全素，德國Milupa GmbH公司產品，每盒320 g)溫開水稀釋后加入深海魚油(陜西賽恩生物科技有限公司)5 g，添加谷氨酰胺(上海華爾曼科技有限公司)強化免疫。口服或鼻飼管滴入，按著35 kCal/(kg·d)給予總熱量，非蛋白質熱氮比125∶1。腸外營養組行外周靜脈置管，營養袋選用華瑞制造的脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、注射用水溶性維生素(水樂維他)、脂溶性維生素注射液(維他利匹特)、多種微量元素注射液(Ⅱ)(安達美)各1支，按著35 kCal/(kg·d) 的總熱量，使非蛋白質熱氮比為125∶1為原則。兩組病人治療過程均禁食水，早期兩組均給予硫普羅寧(遠大醫藥中國有限公司)0.2 g加入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d，直至癥狀緩解；均給予生長抑素(成都圣諾生物制藥有限公司產品)每小時25 μg速度靜脈均勻泵入，直至嘔吐癥狀、腹瀉癥狀消失；均給予依替米星(常州方圓制藥有限公司產品)100 mg，每日兩次加入鹽水靜滴。

1.3檢測指標 于營養治療前和營養治療后晨起抽取兩組病人外周靜脈血，使用國產的CD3FITC/CD4PE和CD3FITC/CD8PE雙染試劑及流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+；采用紫外比色法檢測血清二胺氧化酶(DAO)的活性；采用終點顯色法檢測血清內毒素含量；采用比色法測定D-乳酸含量。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行正態性分布檢驗、獨立樣本t檢驗。

2 結 果

2.1免疫指標比較 兩組營養治療后14 d血液CD3+、CD4+細胞陽性數及CD4+/CD8+均較營養治療前顯著升高，腸內營養組明顯較腸外營養組高(P<0.01)。見表1。

表1 兩組營養治療前后免疫指標比較

2.2兩組營養治療前及營養治療后14 d腸黏膜屏障功能受損指標比較 兩組營養治療14 d DAO活性、內毒素及D-乳酸含量較營養治療前均顯著降低(P<0.05)，腸內營養組降低程度均明顯優于腸外營養組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組營養治療前后腸黏膜屏障功能受損指標比較

2.3出院16個月后兩組隨訪情況 隨診發現腸內營養組放射性腸炎有1例復發；腸外營養組有5例復發，其中1例出院6個月后出現腸梗阻癥狀，增強CT顯示盆腔處小腸局部腸管管壁增厚、管腔變窄，經禁食水、胃腸減壓、抗感染、腸外營養等治療，癥狀好轉，9個月后梗阻癥狀再次出現，行手術治療：狹窄腸管略擴大切除、端端吻合。其余兩組首次復發病例均經免疫增強腸內營養治療好轉。兩組各死亡2例，原因為癌種廣泛擴散轉移消耗致死。

3 討 論

急性放射性腸炎是腹腔癌腫放射治療后的腸道并發癥，其發病機制與腸管的過量照射導致機體腸道免疫屏障、化學屏障、物理屏障受損密切相關〔7〕。在射線的過量照射下，腸壁局部毛細血管內皮細胞及腸道上皮細胞出現損傷、凋亡、壞死、脫落，腸黏膜細胞受損，正常增殖細胞減少，引起腸絨毛縮脫落，致腸道黏膜出現充血、水腫。腸道黏膜層浸有大量嗜酸性細胞和淋巴細胞，毛細血管及小淋巴管擴張，血管通透性增強，局部腸壁有絲分裂細胞銳減，隨著時間推移腸黏膜絨毛逐漸變短、吸收面積逐漸縮小，腸黏膜屏障受損，腸黏膜通透性增強，細菌移位、炎癥反應發生，繼之腸黏膜炎癥性糜爛、潰瘍相繼出現〔8〕，如不及時有效的治療，會造成腸管畸形、腸穿孔等，后果嚴重。Li等〔9〕認為放射性腸炎病人實施腸內營養行之有效，能明顯減輕較為嚴重的炎癥性應激反應。研究認為〔10，11〕腸內營養能明顯的抑制蛋白質的分解、有利于蛋白質的合成，降低腸黏膜的通透性，抑制細菌移位，減低血液中的內毒素、D-乳酸的含量及DAO的活性，有助于增強機體免疫力，減輕腸黏膜的破壞、損傷，有助于腸黏膜的修復。魚油中含有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等物質，可以輔助降低機體內三酰甘油濃度，能抑制炎性因子對腸黏膜細胞的刺激〔12，13〕，對抗炎有一定的療效，因而可以間接提高機體免疫功能，其機制與魚油阻斷內皮細胞內信號傳導有關〔14〕。谷氨酰胺是核酸和蛋白質合成的供氮體，促使放射受損的腸黏膜上皮細胞DNA的合成，促進放射受損黏膜的修復，保持腸壁結構的完整性，有效地減少腸道細菌的移位〔15，16〕。放射性腸炎的發生、發展的機制復雜。首先，正常腸黏膜組織被過量輻射后，黏膜細胞內的水分子產生大量的自由基。自由基能使細胞DNA斷裂和蛋白質等大分子嚴重受損，引起細胞的凋亡〔17，18〕；其次，輻射激活的自由基可上調膠原蛋白基因和纖維蛋白基因表達，最終導致被輻射段腸壁纖維化及閉塞性動脈內膜炎的發生〔19〕，引起腸道上皮細胞和血管內皮細胞較為嚴重的炎性水腫、壞死等一系列氧化應激反應，繼而引起后續的細胞的嚴重受損。抗氧化劑具有清除自由基的作用，可用于放射性腸炎的治療〔20，21〕。抗氧化劑可減少腸道組織輻射損傷后細胞氧化應激反應程度〔22〕，減少較大劑量的放療引起腸壁輕度纖維化，改善和減輕放射性腸炎癥狀〔23〕。硫普羅寧是一種新型的含巰基抗氧化劑，可通過巰基與自由基的可逆性結合，清除大量的自由基，對正常的組織細胞有很好的保護作用。臨床可用于多種肝病的治療和重金屬中毒解救治療，也用于防治放化療所致毒副反應〔24〕。研究結果顯示免疫增強型腸內營養能調節放射性腸炎病人免疫功能，提高其免疫力；降低腸黏膜屏障的損傷程度，并可能對腸屏障功能有適當的修復作用。這與相關研究大致相符〔8，10〕。本研究選取的42例病人均無明顯的腹膜刺激征，無腸梗阻癥狀，均為相對早期的放射性腸炎病人，以免疫增強型腸內營養支持治療確有效果。但對于較重的此類病人，如出現腸壁纖維化、腸管形態的改變、出現較嚴重的腸梗阻癥狀、出現腹腔內膿腫、明顯的腹膜炎癥狀等等，本研究尚未進行這方面重點的研究，治療的效果不詳，考慮應手術治療。

本研究隨訪結果發現免疫增強型腸內營養能調節放射性腸炎病人免疫功能，提高其免疫力；降低腸黏膜屏障的損傷程度，因而降低放射性腸炎復發率。

放射性腸炎的治療需要多種手段，如中醫中藥治療、中西醫結合治療〔25，26〕、應用激素治療、美沙拉秦抗潰瘍治療〔27〕、抗氧化治療〔28〕等，雖然取得了一定的療效，但均無確切的、理想的治療效果，我們以免疫增強型腸內營養支持及聯合硫普羅寧、抗炎藥物及抗菌藥物及生長抑素治療較早期的放射性腸炎病人取得了較為滿意的結果。但缺乏高質量的循證醫學證據。由于本研究樣本量不足，這個結論還須大樣本量繼續研究支持，需要更長時間的隨訪研究免疫增強型腸內營養支持及聯合硫普羅寧對放射性腸炎治療的遠期效果，同時還要增加在腸黏膜的組織、病理學上的深入研究。