性別、免疫和大腦

編譯 槳篤繪

男性和女性免疫系統(tǒng)之間的差異—尤其是涉及小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫系統(tǒng)—可能有助于解釋為什么自閉癥和阿爾茨海默病等疾病的風(fēng)險因性別而異。

假設(shè)一對夫婦有兩個孩子，一男一女。在絕大多數(shù)情況下，他們的心智成長不會走上歧路，精神世界可以健康發(fā)展，但小概率事件總會發(fā)生。一旦孩子的大腦發(fā)育偏離正常軌跡，或遭遇心理健康問題，他們的成長之路可能就會完全不同。

兒子的不同可能首先出現(xiàn)。在其他條件相同的情況下，男孩被診斷出自閉癥的可能性是他姐妹的4倍。其他神經(jīng)發(fā)育狀況或障礙在男孩身上的發(fā)生率也更高。若年齡再大些，兒子患上精神分裂癥的概率會達(dá)到女兒的2～3倍。進(jìn)入青春期后，這些相對風(fēng)險將會反轉(zhuǎn)。女兒患抑郁癥或焦慮癥的風(fēng)險幾乎是兒子的2倍；再往后，她們遭遇阿爾茨海默病的風(fēng)險也將變得更高。

當(dāng)然，總體來說，男性和女性大腦的相似之處多于不同之處。

科學(xué)家們逐漸意識到，這些風(fēng)險狀況的性別差異，不僅僅與女性在父權(quán)社會下面對的壓力，或者女性往往壽命更長使得衰老疾病有更多時間發(fā)展相關(guān)，男女大腦和身體的微妙生物學(xué)差異也是重要因素。

考慮性別問題時，我們可以關(guān)注幾處明顯的差異。女性擁有兩條X染色體，而男性只有一條。二者的性激素狀況差異很大，男性的性激素主要為睪酮，女性則以雌激素為主。不過越來越多研究指出了另一個看似不明顯的影響因素：免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子。

科學(xué)家很早就握有科學(xué)證據(jù)，足以將人體免疫活動與大腦的差異和疾病聯(lián)系起來，但要將性別也加入其中，實屬一樁難事，因為他們在這方面的探索一直很有限。

在很長一段時間內(nèi)，神經(jīng)科學(xué)家通常只用雄性動物作為實驗對象，因為他們擔(dān)心雌性動物的荷爾蒙周期會干擾結(jié)果。直到過去十年間，情況才開始改變，而事實也證明，他們原來多慮了。另一方面，研究者如今意識到，雄性嚙齒動物體內(nèi)的激素波動幅度不比雌性小——這種波動并非囿于某固定周期，而是對某些因素（例如在所處群體中的社會地位等）做出的反應(yīng)。自2016年以來，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）要求研究基金申請者不對實驗動物進(jìn)行性別限定，或須合理解釋自己為什么只選某個性別的動物。

性別影響人的神經(jīng)多樣性和精神障礙發(fā)生率，并貫穿一生。男孩面對著多種神經(jīng)發(fā)育問題的較高風(fēng)險，而在青春期和青春期以后，女性患上其他幾項神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險更高

神經(jīng)科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)，在雄性和雌性嚙齒動物正發(fā)育著的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）的工作方式因性別而異，即使沒有任何感染，情況也是如此。研究人員推測，這些小膠質(zhì)細(xì)胞的行為可能使處于生命早期的男性更易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育偏差和神經(jīng)發(fā)育障礙，但也會在以后提供保護(hù)。科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了幾個與免疫反應(yīng)有關(guān)的基因，它們或有助于解釋為什么從青春期開始，女性面臨的風(fēng)險增加。隨著時間推移，學(xué)界對這類性別差異有了更深刻的理解，針對神經(jīng)系統(tǒng)問題的治療有望實現(xiàn)因“性”制宜。

辛辛那提大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家賈斯汀·博林格（Justin Bollinger）表示：“我們才剛剛開始研究這個方向。在很長一段時間里，專家們認(rèn)為只選雄性實驗動物就夠了，因為男女行為無異，對相同事物的反應(yīng)一致。這種科學(xué)信念影響巨大，也非常可悲。”

發(fā)育大腦的免疫力

聯(lián)系大腦發(fā)育和免疫反應(yīng)的首個線索出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代后期，當(dāng)時研究人員檢索分析了芬蘭的出生記錄和精神病院記錄。1957年秋天，芬蘭曾經(jīng)歷流感大流行。他們發(fā)現(xiàn)，在那年秋天經(jīng)歷妊娠中期的孕婦相比于經(jīng)歷妊娠早期或晚期的，其子女成年后被診斷為精神分裂癥并入院的可能性高出大約50%。

上述發(fā)現(xiàn)得到了其他研究結(jié)果的支持。學(xué)界開始意識到，如果女性的免疫系統(tǒng)在懷孕期間被迫肩負(fù)起抵抗感染的任務(wù)，她們的后代更易患上精神分裂癥。美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家瑪格麗特·麥卡錫（Margaret McCarthy）表示：“這確實引發(fā)了大量關(guān)注——免疫系統(tǒng)是如何令發(fā)育中的大腦出錯的？”與此同時，紐約的研究人員記錄下1964年風(fēng)疹暴發(fā)期間，感染風(fēng)疹的孕婦的孩子所面臨的各種神經(jīng)系統(tǒng)挑戰(zhàn)，包括高到異常的自閉癥發(fā)病率。

為模擬疾病暴發(fā)的影響并研究免疫-神經(jīng)關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制，科學(xué)家給懷孕的大鼠和小鼠注射了非傳染性細(xì)菌或病毒片段——這會引發(fā)母親的免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響后代的免疫活動。之后，他們圍繞幼崽開展研究。

這些研究都支持了“母親感染影響嬰兒大腦”的觀點。雖然很難說嚙齒動物會否出現(xiàn)自閉癥或精神分裂癥的特定跡象，但科學(xué)家確實觀察到，相比于平平安安誕生的幼崽，從遭逢過“免疫戰(zhàn)”的娘胎出來的幼崽更焦慮，社交能力也更弱。此類幼崽也擁有更多、更活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，它們占大腦的10%，是其常駐免疫細(xì)胞，主要工作職責(zé)為吞噬入侵的細(xì)菌、病毒和真菌，消化常規(guī)的細(xì)胞垃圾。不過它們所做的遠(yuǎn)不止這些，小膠質(zhì)細(xì)胞還會釋放生長因子以支持大腦。在胎兒發(fā)育過程中，它們能破壞神經(jīng)細(xì)胞之間不必要的連接，甚至把細(xì)胞給徹底清除了，這些操作對于神經(jīng)“線路系統(tǒng)”的塑造至關(guān)重要。如果小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育關(guān)鍵階段受感染，在一些科學(xué)家看來，塑造過程就可能出錯，大腦或?qū)⒁虼顺惺荛L期后果。

當(dāng)感染激活孕婦的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫反應(yīng)的分子便通過胎盤傳至胎兒，改變后者正在發(fā)育中的大腦

到目前為止，科學(xué)家能在人類身上找到的用來證明上述影響的證據(jù)十分有限，但腦部掃描和尸檢研究都發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和自閉癥患者體內(nèi)活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量異常繁多。

兩性的小膠質(zhì)細(xì)胞

在大腦發(fā)育與小膠質(zhì)細(xì)胞之間，性別因素又給本已足夠復(fù)雜未知的因果關(guān)聯(lián)增添了另一變量：即便一切正常，小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育也是因性別而異的。

我們以2019年麥卡錫的“玩耍的幼鼠”研究為例。幼小動物的玩耍受到杏仁核的影響，眾所周知，睪丸激素對杏仁核的影響會使雄性幼崽偏好粗暴的玩耍方式，此傾向不見于雌性。研究人員發(fā)現(xiàn)，雄性杏仁核內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞更為活躍——這是由產(chǎn)前睪酮暴露所致。高度活躍的雄性小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬了另一種星形膠質(zhì)細(xì)胞。麥卡錫說道：“它們從事著‘細(xì)胞謀殺’的活動。”

科學(xué)家觀察到，在女性的神經(jīng)系統(tǒng)里，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞可以存活下來，并似乎抑制了杏仁核神經(jīng)細(xì)胞的激活——這種抑制似乎減少了粗暴行為。當(dāng)研究人員使用一種抗體來阻止雄性幼崽的小膠質(zhì)細(xì)胞殺死星形膠質(zhì)細(xì)胞后，幼崽變得不再粗魯了。用麥卡錫的話說，星形膠質(zhì)細(xì)胞的存在，會實時抑制神經(jīng)活動，阻遏粗暴的玩耍行為。

除了上述發(fā)現(xiàn)，還有很多研究都報道了嚙齒動物小膠質(zhì)細(xì)胞的性別差異。這些差異在生物體很幼小時即表現(xiàn)出來，并可能產(chǎn)生長期后果，尤其是在母親遭遇過感染（無論是自然感染還是實驗室里的模擬感染）的情況下。例如2020年的一項聚焦齒狀回的小鼠實驗。齒狀回是一塊參與學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)，精神分裂癥患者的齒狀回通常較小。研究團(tuán)隊對懷孕雌性小鼠施用病毒模擬物之后，觀察其誕下的雄性幼崽的齒狀回發(fā)育情況。結(jié)果齒狀回的突觸密度比普通幼鼠的更高——不管是興奮性突觸還是抑制性突觸，情況都如此。相比之下，對于雌性幼崽來說，病毒模擬物的“洗禮”導(dǎo)致興奮性突觸減少，而抑制性突觸密度幾乎沒有變化。這些“開”和“關(guān)”的突觸比例的變化與出現(xiàn)于精神分裂癥患者身上的突觸失衡情況相似，也顯示了性別差異。

基于上述發(fā)現(xiàn)（以及其他研究成果），科學(xué)家給出假說：大腦內(nèi)的免疫激活會在生命早期改變小膠質(zhì)細(xì)胞，并以某種方式令大腦做好準(zhǔn)備以應(yīng)對后期出現(xiàn)的差異。美國特拉華大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家賈克琳·施瓦茨（Jaclyn Schwarz）表示：“這里頭的運(yùn)行機(jī)制究竟如何，人們還不清楚。有可能是雄性的小膠質(zhì)細(xì)胞因感染而‘分心’，跳過了它們在胎兒發(fā)育過程中原本通常會做的一些‘修剪’工作；又或者，雄性小膠質(zhì)細(xì)胞長期過度活躍，隨著大腦在兒童期、青春期和成年期的持續(xù)發(fā)育，修剪了過多的神經(jīng)連接。”

女性的大腦

施瓦茨指出，成年女性和青春期女孩更容易遭遇抑郁和焦慮等情緒障礙，這與前文提到的神經(jīng)線路的塑造關(guān)系不大，而與大腦內(nèi)正在進(jìn)行的化學(xué)過程有關(guān)。

大腦并非免疫系統(tǒng)因性別而異的唯一地方，女性對感染的免疫反應(yīng)通常比男性更強(qiáng)。密歇根大學(xué)安娜堡分校的行為神經(jīng)科學(xué)家娜塔莉·特隆森（Natalie Tronson）表示，當(dāng)神經(jīng)科學(xué)家聚焦于雄性小鼠時，免疫學(xué)家卻將更多注意力放到雌性動物身上，因為它們應(yīng)對感染所做出的免疫反應(yīng)通常比雄性更強(qiáng)烈。人類與小鼠一樣，也是女性的免疫反應(yīng)強(qiáng)于男性。當(dāng)然，她們?yōu)榇烁冻隽舜鷥r——患上狼瘡等自身免疫性疾病的風(fēng)險更高。

在抑郁癥患者的腦組織里，基因活動模式也因性別而異。弗吉尼亞理工大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家佐治亞·霍德斯（Georgia Hodes）和同事研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥女性腦中存在一種炎癥相關(guān)基因活動的變化，這是一種關(guān)鍵的免疫機(jī)制，而男性并無此模式。

腦部炎癥與阿爾茨海默病（AD）密切相關(guān)，而性別也會影響其中風(fēng)險：AD早期癥狀通常在60多歲時出現(xiàn)，女性比男性更容易確診AD。在2021年的一項研究中，加州大學(xué)舊金山分校的生物信息學(xué)家瑪麗娜·西羅塔（Marina Sirota）和同事檢查了AD逝者的大腦，以確定其中哪些基因被打開或關(guān)閉了。他們發(fā)現(xiàn)，相比正常女性，患AD女性的免疫活性會受到基因活性改變的影響；男性患者并未出現(xiàn)此類差異。西羅塔表示，要理解這些基因模式為何會在女性身上發(fā)生變化，以及它們?nèi)绾斡绊慉D的進(jìn)展，還有相當(dāng)多工作要做。

對于男性來說，在生命早期階段導(dǎo)致神經(jīng)疾病風(fēng)險增加的小膠質(zhì)細(xì)胞，卻可能有益于晚年健康。

小鼠研究顯示，隨著動物年齡增長，即便是健康的雄性和雌性，其大腦也存在差異。美國俄克拉荷馬醫(yī)學(xué)研究基金會的神經(jīng)科學(xué)家比爾·弗里曼（Bill Freeman）和同事檢查了兩歲（這對于小鼠來說算高齡了）小鼠大腦內(nèi)遺傳活動和蛋白質(zhì)的模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然兩性大腦的炎癥都隨年齡增長而加劇，但這種變化在女性身上表現(xiàn)得更突出。

邁向健康公平的一步

關(guān)于這些差異出現(xiàn)的原因，科學(xué)家目前還只能做出推測而非論斷。許多研究者認(rèn)為，雖然胎兒的基因不同于母親，但母親的免疫系統(tǒng)不可以攻擊胎兒，因此，懷孕會導(dǎo)致母親的免疫系統(tǒng)部分受到抑制，令她們更易因某些感染而患上嚴(yán)重疾病，例如COVID-19和水痘。

霍德斯表示：“男性免疫系統(tǒng)似乎沒有這種靈活性。他們在整個生命周期里總是做出差不多的免疫反應(yīng)，只不過會隨年齡增長而發(fā)生一些變化。”而女性的免疫靈活性卻在保護(hù)胎兒的同時承擔(dān)了損傷大腦的風(fēng)險。

對兩性免疫差異進(jìn)行分類，是了解性別、大腦和免疫系統(tǒng)如何在健康和疾病中相互作用的關(guān)鍵一步。找出這些差異的根源，并最終為不同人群開發(fā)不同的治療方法，對于實現(xiàn)“健康公平”至關(guān)重要。

弗里曼說道：“我們正努力理解生物學(xué)、理解人類物種的多樣性，努力改善人類健康狀況。”

資料來源 Knowable Magazine