PD-1/PD-L1基因多態性在非小細胞肺癌中的研究進展

王燕 龐雅琪 許新華

三峽大學第一臨床醫學院&宜昌市中心人民醫院1藥學部，3腫瘤科，三峽大學腫瘤防治中心（湖北 宜昌 443003）；2三峽大學第一臨床醫學院（湖北 宜昌 443003）

肺癌是我國及全世界最常見的惡性腫瘤，2020年全球肺癌發病率和病死率均位居前列［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見類型，約占85%，而大多數NSCLC 患者在診斷時已為晚期［2］。近年來，以程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PDL1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的應用，為肺癌患者帶來明顯生存獲益，ICIs 治療后晚期NSCLC 患者的五年生存率比化療提高了5 倍以上（13.4%vs.2.6%）［3］。但遺憾的是，ICIs 治療的客觀緩解率約20%，僅對部分患者有效，個體差異大［4］；且通過檢測PD-L1表達作為生物標志物，與腫瘤患者對ICIs 反應性并不總是一致的［5］。因此，進一步探索更為理想的預測性生物標志物對于免疫治療的患者選擇以及治療優化和個體化具有重要意義。

腫瘤全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS）發現，超過450 種基因變異與癌癥風險增加相關［6］。單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是癌癥易感性的重要影響因素之一。近年來，越來越多的研究發現，PD-1/PD-L1 不同位點的基因多態性與NSCLC 的易感性、預后、治療效果等密切相關，被認為可能成為ICIs 治療的有效預測指標。本文對PD-1/PD-L1基因多態性在NSCLC 中的國內外研究進展進行了綜述，旨在探討ICIs 治療反應和患者選擇的潛在預測性生物標志物，為NSCLC 患者精準免疫抗腫瘤治療提供一定參考。

1 PD-1/PD-L1 基因多態性概述

PD-1 又稱CD279，首次于1992年在白介素-3缺乏的小鼠造血祖細胞和T 細胞雜交瘤細胞株中被發現，是一種55 kDa 跨膜蛋白，含有288 個氨基酸［7］。PD-1 由PDCD1 基因編碼，基因長度約9 kb，位于人類2 號染色體上［8］。PD-1 主要在激活的T細胞、自然殺傷細胞、B 淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和單核細胞上表達［7］，并在許多癌癥的腫瘤浸潤淋巴細胞中高度表達［9］。PD-L1 是PD-1 的配體之一，又稱CD274 或B7-H1，為一種33-kDa1 型跨膜糖蛋白，含有290 個氨基酸，由PDCDL1 基因編碼，該基因位于第9 號染色體p24.1 位置，長度17.9 kb［10］。PD-L1 在大多數腫瘤細胞中有表達，其中包括NSCLC［9，11］。在NSCLC 的不同病理組織類型中，鱗狀細胞癌PD-L1 表達顯著高于肺腺癌；而肺腺癌中，乳頭型和實性型的PD-L1 表達高于貼壁型和腺管（或腺泡）型［12］。

目前，PD-1和PD-L1的基因多態性與腫瘤的相關性已被廣泛研究，其中有17 種多態性與NSCLC密切相關（表1）。基因多態性可能會影響正常的基因激活和轉錄起始，從而影響細胞中mRNA 和編碼蛋白的數量［13］。已有研究發現，PD-L1 基因部分片段SNP 可導致PD-L1 蛋白表達水平的差異。一項波蘭的臨床研究發現，與CT 或TT 基因型相比，PD-L1 rs822335 CC 基因型NSCLC 患者的腫瘤細胞中PD-L1 表達水平更高（P=0.043）［14］。PD-L1 rs4143815 CC 基因型也被認為與NSCLC 中的免疫組化22C3 PD-L1 標記陽性相關［12］。另外，在癌癥基因組中，有研究發現大多數驅動變異體發生在非編碼區［15］。對于非編碼區基因，一項巴西的臨床研究顯示［16］，PD-L1 非編碼區基因位點rs4742098A＞G、rs4143815G＞C 和rs7041009G＞A變異與NSCLC的復發具有相關性，尤其是rs7041009基因多態性，可影響NSCLC 患者的總生存率和進展后生存率。

表1 與NSCLC 相關的PD-1 和PD-LI 基因中SNPs 位點Tab.1 SNPs sites in PD-1 and PD-L1 genes associated with NSCLC

2 PD-1/PD-L1 基因多態性對NSCLC 易感性、預后和治療效果的影響

2.1 PD-1/PD-L1 基因多態性與NSCLC 易感性近年來，關于PD-1/PD-L1 基因多態性與癌癥易感性的相關研究已開展很多。HASHEMI 等［13］納入了67 項病例對照研究（共60 997 例受試者）進行薈萃分析，結果顯示PD-1 rs2227981、rs11568821和PD-L1 rs4143815 多態性與癌癥風險的降低相關，而PD-1 rs7421861 多態性與患癌風險的增加相關。另外，國內學者對中國漢族人群進行基因型分析發現，PD-L1 rs2890658 的C 等位基因［17］以及PD-L1 rs7866740 的G 等位基因［18］均增加了NSCLC的患病風險。此外，PD-1 rs2227981、rs2227982 和rs3608432 基因多態性還被發現與肺腺癌分期顯著相關，可以作為區分中國東北漢族人群肺腺癌早期和晚期的標記物［19］。一項薈萃分析還發現PD-1 rs36084323 A＞G 多態性與亞洲人群癌癥風險的降低相關［20］。

2.2 PD-1/PD-L1 基因多態性與NSCLC 的預后和治療效果在癌癥基因組中，大多數基因突變發生在非編碼區域，而其中有193 個基因突變在癌癥中發揮著重要作用［21］。巴西的一項回顧性多中心研究發現，位于非編碼區域的三種基因多態性PD-L1 rs4742098 A＞G、rs4143815 G＞C 和rs7041009 G＞A，雖不會干擾PD-L1蛋白表達，但與腫瘤復發顯著相關（P=0.01，P=0.05，P=0.02）；其中，rs7041009 G 等位基因與OS 的延長相關（P＜0.01）［16］。

有研究發現，PD-1/PD-L1基因多態性對NSCLC患者免疫治療和化療的療效可產生一定的影響，進而影響患者預后。YOSHIDA 等［22］對133 例接受免疫檢查點抑制劑Nivolumab 治療和96 例既往無免疫治療史的晚期NSCLC 患者進行了回顧性隊列研究，發現PD-L1 rs822339 和rs1411262 基因多態性與接受Nivolumab 治療患者的OS 密切相關，rs822339 A/A 以及rs1411262 T/T 基因型患者的OS明顯長于其他基因型，且與驅動突變狀態無關。另外，NOMIZO 等［23］開展的研究還發現，PD-L1 rs2282055 G 等位基因以及PD-L1 rs4143815 C 等位基因也與NSCLC 患者接受Nivolumab 治療后出現更佳的臨床反應（客觀緩解率和無進展生存期）顯著相關。這些研究說明，對于接受Nivolumab 治療的NSCLC 患者，無論驅動突變狀態如何，PD-L1基因多態性可能是有效的生存期預測性生物標志物。

在對化療療效的影響上，LEE等［24］分析了379例接受紫杉醇/順鉑一線化療的晚期NSCLC 患者PD-1/PD-L1 SNPs 與化療反應性和OS 的關系，結果顯示，PD-L1 rs2297136 T＞C 和rs4143815 C＞G 患者均具有更佳的化療療效，且rs2297136 T＞C 與更長的OS 顯著相關。另一項對接受了標準鉑類藥物化療的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者基因型進行分析發現，PD-L1 rs2890658 C＞A 和PD-L1 rs822336 G＞C 兩種基因多態性與更差的OS 顯著相關，可能影響接受鉑類藥物化療患者的預后［18］。

此外，PD-1/PD-L1 基因多態性對于行手術治療的早期NSCLC 患者的預后，也可產生一定影響。一項涉及354 例已接受手術切除的早期NSCLC 患者的研究顯示，PD-L1 rs4143815 C＞G、rs822336 G＞C 和rs822337 T＞A 三種SNPs 均與較差的生存結局顯著相關［25］。SASAKI 等［26］對583 例手術切除NSCLC 病例的PD-1 基因啟動子多態性與預后的相關性進行了研究，結果顯示PD-1 rs36084323 GG表型患者的生存時間明顯低于GA 和AA 表型患者；具有GG 表型的鱗狀細胞癌患者的預后明顯較差，而肺腺癌患者在預后上無明顯差異。

3 PD-1/PD-L1 基因多態性與免疫相關不良事件

免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療過程中可引起皮膚反應、腸炎、肺炎、內分泌病變等免疫相關不良事件（irAEs）的發生，約10%患者不良反應為3～4 級［27］。在PD-1/PD-L1 基因多態性與irAEs 相關性方面，FUNAZO 等［28］對111 例接受Nivolumab治療的晚期NSCLC 患者進行了研究，發現攜帶PDL1 rs1411262 T 等位基因和rs822339 A 等位基因的患者均出現更低水平的游離四碘甲狀腺原氨酸（P=0.007 3 和P=0.020 4），且與更長的PFS 相關。另外，BINS 等［29］評估了322 例接受Nivolumab 治療的NSCLC 患者的PD-1基因多態性與免疫治療毒性的相關性，結果表明，PD-1 rs2227981 C＞T 純合子變異型患者的任何級別免疫治療相關毒性的發生率均明顯降低（P=0.039），但該研究認為其臨床價值有待進一步驗證。盡管目前相關研究偏少，但PD-1/PD-L1基因多態性對免疫相關不良事件的影響仍應引起臨床重視，同時需要更多研究數據的證實。

4 PD-1/PD-L1 基因多態性與免疫治療超進展

研究發現，一部分腫瘤患者在免疫治療期間出現腫瘤加速生長，患者預后極差，這種現象被稱為超進展（hyperprogressive disease，HPD）。在晚期NSCLC 中，HDP 發生率為13%～26%［30］。近期，PD-L1 基因多態性也被發現與HPD 的發生風險密切相關。一項來自法國的回顧性研究探討了PD-1/PD-L1 基因多態性對HPD 的潛在影響，該研究共納入98 例晚期惡性腫瘤患者（其中NSCLC 48 例，為最大亞群，占比49%），所有患者均接受了PD-1或PD-LI 抗體單藥治療。結果顯示，PD-L1 rs2282055 G/T 或G/G（P=0.024）以及PD-L1 rs2227981 G/A 或A/A（P=0.024）可能與HPD 的發生風險相關［31］。但由于該研究樣本量有限且研究對象受地域和種族的限制，PD-1/PD-L1 基因多態性與HPD 發生風險的相關性仍需要更多的臨床數據支持。

5 小結與展望

PD-1/PD-L1 基因中的多種SNP 對NSCLC 易感性、預后和治療效果產生了不同程度的影響，且部分SNP 還可能增加免疫相關不良事件以及免疫治療超進展的發生風險。因此，PD-1/PD-L1 基因多態性可能是NSCLC 患者治療和預后的潛在預測性生物標志物。但由于目前相關研究證據仍偏少，所以PD-1/PD-L1 基因多態性能否成為NSCLC 精準免疫治療的有效預測指標，仍需進一步進行大樣本、前瞻性深入研究。