不同劑量阿托伐他汀鈣片對冠狀動脈介入治療術后急性冠脈綜合征患者的影響

楊旭光，徐炳欣，郭樹領，3，陳靜靜，阮露芳

經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）是當前治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的常用技術手段之一，可在短時間內快速開通閉塞血管，有效緩解患者臨床癥狀［1］。然而支架作為異物，植入機體后會誘發促凝組織的暴露，導致炎性反應增加，嚴重影響患者預后［2］。因此，ACS 患者在PCI 術后需常規服用他汀類藥物進行抗炎治療，其中以阿托伐他汀的應用最為廣泛［3］。既往研究顯示阿托伐他汀在降低ACS 患者炎性反應及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生率方面具有顯著作用［4］，然而目前對阿托伐他汀藥物用量的意見尚不一致［5］。而且，針對PCI術后患者，給予大劑量阿托伐他汀的長期治療是否能更有效降低患者體內的炎性反應，進而讓患者獲益更多，目前尚缺少臨床研究證據。基于此，本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀對ACS 患者行PCI后炎性反應及MACE 的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2018 年10 月～2019 年6 月期間在本院心血管內科住院的160 例ACS 患者作為研究對象，所有患者均成功行PCI治療。按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各80 例。其中，觀察組：患者年齡32～67歲，平均年齡（44.63±9.81）歲；男性52 例，女性28 例。對照組：患者年齡34～65 歲，平均年齡（43.17±10.45）歲；男性43 例，女性37 例。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準（倫理批號：LLSC-2018-0714009），患者均簽署知情同意書。

納入標準：①符合中華醫學會心血管病學分會制定的ACS 診斷標準［6-7］，臨床診斷為ACS 患者。② 成功行PCI 術者。

排除標準：①對阿托伐他汀過敏者。② 入院前15 天內曾服用降脂藥物治療者。③妊娠期婦女。④ 合并惡性腫瘤或嚴重肝臟、腎臟功能不全者。

脫落標準：①研究過程中自行退出者。② 失訪者。③隨訪資料不全者。

1.2 治療方法

兩組患者入組后均給予常規冠心病二級預防藥物治療。在行PCI 術前，兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120035，規格75mg）300mg 和阿司匹林腸溶片（Bayer AG，注冊證號H20130339，規格100mg）300mg。在行PCI 術后，兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片75mg/次，qd；阿司匹林腸溶片100mg/次，qd。在此基礎上，對照組服用阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規格10mg）20mg，每晚1 次；觀察組服用阿托伐他汀鈣片40mg，每晚1 次。兩組均治療3 個月。

1.3 觀察指標及檢測方法

分別于術前、術后1 個月、術后3 個月清晨取患者空腹靜脈血2ml 置于EDTAK2抗凝管中，應用Cobas8000 型全自動生化免疫分析儀（德國羅氏診斷有限公司），采用乳膠增強免疫比濁法檢測超敏C 反應蛋白（hypersensitive Creactive protein，hs-CRP）水平；酶聯免疫吸附法檢測白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平；比色法檢測甘油三酯水平；酶比色法檢測低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和總膽固醇（total cholesterol，TC），相關試劑盒均購自羅氏診斷產品（上海）有限公司，所有操作均嚴格按照說明書進行。

記錄兩組治療過程中的MACE，主要包括腦卒中、再次PCI、經造影確認的支架內血栓、心源性死亡、因胸痛再次入院；記錄兩組藥品不良反應（adverse drug reactions，ADR）發生情況。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 軟件。計量資料均進行正態性檢驗，符合正態分布以表示，兩組一般資料比較采用獨立樣本t檢驗，兩組不同時間點的炎性因子比較采用重復測量資料的方差分析；計量資料不符合正態分布以M（P25，P75）表示，兩組之間比較采用Mann-Whitney 檢驗。計數資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者年齡、性別等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。對照組有4 例患者失訪；觀察組有1 例患者自行退出、1 例患者失訪。本研究最終納入154 例患者，兩組脫落率比較無統計學差異（χ2=0.693，P=0.405）。

表1 兩組一般資料比較 n=80，，n（%），M（P25，P75）

表1 兩組一般資料比較 n=80，，n（%），M（P25，P75）

ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇

2.2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

術前兩組血清hs-CRP、IL-6 水平無統計學差異（P＞0.05），阿托伐他汀鈣片劑量對降低血清hs-CRP、IL-6水平有影響（Fhs-CRP=14.361，P＜0.001；FIL-6=18.162，P＜0.001）。兩組血清hs-CRP、IL-6 水平隨治療時間延長而有降低趨勢（Fhs-CRP=11.462，P＜0.001；FIL-6=16.824，P＜0.001）。術后1、3 個月血清hs-CRP、IL-6 水平均低于術前，且術后1 個月觀察組血清IL-6、hs-CRP水平低于對照組（P＜0.05），詳見表2。阿托伐他汀鈣片劑量與治療時間有交互作用（Fhs-CRP=3.342，P=0.036；FIL-6=3.681，P=0.027），兩組血清hs-CRP、IL-6 水平變化趨勢有一定差異。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

與同組術前比較，a：P＜0.05；與同組術后1 個月比較，b：P＜0.05；與同時間點對照組比較，c：P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較

術前兩組血清LDL-C、HDL-C、TC 及甘油三酯水平無統計學差異（P＞0.05）；術后1、3 個月兩組血清LDL-C、TC 均低于治療前（P＜0.05），而血清HDL-C、甘油三酯水平與治療前相近（P＞0.05）。術后1 個 月，兩組血清LDL-C、HDL-C、TC 及甘油三酯水平相近（P＞0.05）；術后3 個月，觀察組血清LDL-C、TC 水平低于對照組（P＜0.05），血清HDL-C 與甘油三酯水平相近（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較 M（P25，P75）

2.4 兩組患者MACE 及ADR 發生率比較

研究期間，對照組有2 例患者發生腦卒中、1例因胸痛再次入院治療；觀察組有2 例心絞痛再發作。兩組患者均無造影確認的支架內血栓、靶血管再次血運重建、心源性死亡等事件發生，兩組MACE 總發生率相近（χ2=0.234，P=0.628）。兩組患者發生的阿托伐他汀用藥相關ADR 癥狀均輕微，無需特殊臨床干預，未見橫紋肌溶解及嚴重的肝腎功能損害。兩組患者ADR 總發生率相近（P＞0.05），見表4。

表4 兩組藥品不良反應發生情況比較 n（%）

3 討論

炎性反應在ACS 的發生及進展中發揮重要作用［8］，是影響患者預后的主要因素［9］。有文獻報道炎性反應是導致ACS 患者斑塊不穩定甚至破裂的主要危險因素，而PCI 術中的機械損傷和患者缺血再灌注是引發炎性反應的關鍵［10］，因此探索有效降低PCI 術后炎性反應的治療方案對改善患者預后有積極意義。本研究以血清hs-CRP 和IL-6 水平為主要考察指標，檢測手段簡單易行且能較為準確地反映患者體內的炎性反應程度。其中，hs-CRP 在肝臟合成，作為非特異性標志物，hs-CRP 的表達貫穿于ACS 發生發展及斑塊破裂的整個過程，其水平高低可反映PCI 術后患者全身炎性反應的嚴重程度［11］。IL-6 主要由巨噬細胞分泌，可反映ACS患者血管壁炎癥程度，同時作為促炎性細胞因子，IL-6 可增加斑塊的不穩定性，其血清水平高低可預警斑塊的易損性［12］。

阿托伐他汀是臨床上最常用的降低PCI 術后患者炎性反應的藥物，具有血漿半衰期長、生物利用度高等優點［13］。既往研究證實，規律使用阿托伐他汀可有效改善PCI 術后患者血管內皮功能、穩定動脈粥樣斑塊、抑制血栓形成等，還能降低冠狀動脈內支架安置術后心臟事件的發生率、提高患者生存質量，因此阿托伐他汀已成為PCI 術后患者治療方案中的基石之一［14］。本研究中受試者在術后均規律服用阿托伐他汀鈣片，兩組血清hs-CRP、IL-6水平有隨治療時間而降低的趨勢，且術后血清hs-CRP、IL-6 水平均低于術前（P＜0.05），提示阿托伐他汀降低PCI 術后患者炎性反應療效確切；阿托伐他汀鈣片劑量對降低血清hs-CRP、IL-6 水平有影響，且術后1 個月時觀察組血清IL-6、hs-CRP水平低于對照組（P＜0.05）；阿托伐他汀鈣片劑量與治療時間有交互作用，兩組血清hs-CRP、IL-6 水平變化趨勢不同，大劑量阿托伐他汀降低PCI 術后患者炎性反應起效更快且效果更好，這與魏剛等［15］的研究結論相符。ACS 患者在PCI 術后使用阿托伐他汀的主要目的是使患者的LDL-C 達到目標水平。本研究中，術后3 個月觀察組患者血清LDL-C、TC 水平低于對照組（P＜0.05），與婁華等［16］的研究結論相符。

本研究中，大劑量阿托伐他汀鈣片在降低PCI術后患者炎性反應、血清LDL-C 及TC 水平等方面作用更加顯著，提示臨床可針對術前血清炎性因子、LDL-C 及TC 水平較高的患者給予大劑量阿托伐他汀，以降低PCI 術后患者炎性反應，同時使患者血清LDL-C 水平快速達標，改善患者預后。研究期間，兩組MACE 發生率均較低且相近，表明增加阿托伐他汀的給藥劑量不會降低MACE 的發生率，與段鵬等［17］研究結論相一致，但與王鵬飛等［18］的研究結論有所不同，推測與納入研究的人口學差異、隨訪時間較短等因素有關。本研究中，與阿托伐他汀用藥相關的ADR 癥狀均輕微，且無需特殊臨床干預，未見橫紋肌溶解及嚴重的肝腎功能損害，表明本研究中的阿托伐他汀給藥劑量仍具有較高的安全性，該結果與王顯利等［19］的研究結論相符。

綜上，阿托伐他汀可顯著降低ACS 患者PCI術后炎性反應、血清LDL-C 及TC 水平，且40mg劑量效果更佳；不同劑量阿托伐他汀對MACE 的影響無統計學差異。本研究樣本量有限、研究時間較短，這些因素可能會導致研究結果有所偏倚，未來還需更大樣本量、更長時間的臨床研究予以證實。