帕博麗珠單抗聯合化療致骨轉移完全緩解1例并文獻復習

沈若怡 沈旦 黃建安

帕博麗珠單抗是一種針對PD-1的單克隆抗體，作為免疫檢查點抑制劑，廣泛應用于惡性腫瘤，尤其是非小細胞肺癌的免疫治療。本文報道一例晚期肺腺癌患者在蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科接受培美曲塞+卡鉑聯合帕博麗珠單抗治療后，骨轉移完全緩解，原發病灶無進展間期為16個月，并結合國內外文獻進行復習。

資料與方法

患者，男性，64歲，因“肩背部不適1月余”于2019年4月28日就診于我院，既往有吸煙史，40余年，20支/日。查胸腹盆增強CT提示：左肺尖后段占位伴左側第1肋骨質破壞(見圖1)。骨掃描：胸骨、肋骨多處、脊柱多處、骨盆骨、左側股骨上段等處反應性骨形成活躍，診斷為多發骨轉移。頭顱增強MRI未見異常。腫瘤指標：糖類抗原CA125 46.80U/mL(0～35)。查體：左側頸部可觸及質硬腫塊，不易推動，超聲提示左側鎖骨上淋巴結腫大伴結構異常，行超聲下穿刺活檢，病理提示：轉移性低分化腺癌伴壞死，結合臨床，考慮肺來源。免疫病理：癌細胞CK(+)，CK7(散在+)，Napsin A(灶性+)，TTF-1(-)，CK5/6(-)，P63(-)，P40(-)，Ki-67(40%+)，PD-L1(22C3)(+，比例>1%<50%)?；驒z測：EGFR、ALK、ROS1、c-MET、HER2均為陰性。確診為肺腺癌ⅣB期(T3N3M1c)。

圖1 患者初診時CT(2019-04-28)：左肺尖后段占位伴左側第1肋骨質破壞

患者自2019年5月23日起行培美曲塞+卡鉑+帕博麗珠單抗治療并輔以骨保護劑?；颊咧委熎陂g復查CT提示左肺尖腫瘤逐漸縮小，左側第一肋骨逐漸顯現(見圖2)，至2019年9月25日復查CT提示：左肺尖軟組織占位明顯縮小，余兩肺小結節較前大致相仿，經評估該患者達部分緩解；左側第1肋骨質破壞消失，達完全緩解(見圖3)。遂將治療方案改為培美曲塞+帕博麗珠單抗維持治療(見圖4)。于2020年8月查胸部CT提示：雙肺多發小結節，較前明顯增大，考慮轉移灶。

圖2 患者接受2個周期的治療后CT(2019-07-03)：左肺尖軟組織占位較前縮小，左側第1肋骨質較前顯影

圖3 患者接受6個周期治療后CT(2019-09-25)：左肺尖軟組織占位明顯縮小，左側第1肋骨質破壞消失

圖4 患者接受12個周期維持治療后CT(2020-07-05)：左肺尖軟組織占位及左側第1肋骨較(2019-09-25)大致相仿

同年10月，患者因腹脹至我院急診就診，查CT提示：腹腔游離氣體，考慮消化道穿孔可能；腹膜后及腸系膜根部多發稍大及小淋巴結。因患者無明顯急腹癥，與家屬溝通后，其選擇保守治療。

討 論

肺癌是目前世界上發病率和死亡率最高的癌癥，仍是全球公共健康的一大挑戰[1]。根據其病理類型，可以分為小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。許多肺癌患者早期癥狀不典型，往往在就診時已出現轉移。常見的轉移部位有腦、骨、腎上腺。肺癌的骨轉移率僅次于前列腺癌及乳腺癌[2-4]。一項針對晚期肺癌(Ⅲ期和Ⅳ期)的前瞻性隊列研究顯示，48%的Ⅳ期NSCLC患者和40%的廣泛期SCLC患者在初次診斷時已發生骨轉移[5]。

阻斷程序性死亡1 (block the programmed death 1, PD-1) 通路的免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)已被廣泛用于治療晚期惡性腫瘤。帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)是高選擇性人源化免疫球蛋白G4/κ單克隆抗體，通過與PD-1受體結合直接抑制PD-1受體與PD-L1/PD-L2相互作用，在惡性腫瘤的治療中，尤其是晚期NSCLC患者，取得了較好的療效[6-9]。本文報道的患者為聯合用藥，無進展生存期為16個月。

對于ICIs對骨轉移治療的作用，目前共有4例相關報道，均為使用了帕博麗珠單抗治療。Sidhu等人報道了一例由低分化腺癌引起的肩胛骨轉移性骨腫瘤[10]。 該患者在接受300 cGy的放療后開始使用免疫治療。4個月后CT顯示肩胛骨完全恢復正常。 Tang等人報道了一例低分化肺腺癌伴第五腰椎轉移[11]。該患者的采用新輔助免疫治療方案，兩個周期后CT顯示肺腫瘤和轉移性腫瘤部分緩解，在轉移的椎體中也觀察到骨質硬化改變。Asano等人報道了兩名患者接受免疫治療聯合骨保護劑后，下肢長骨的骨質破壞得以恢復[12]。本病例中，患者在接受了培美曲塞+卡鉑聯合帕博麗珠單抗治療6個周期后，骨轉移完全緩解。然而ICIs在非小細胞肺癌骨轉移中的具體作用及機制有待進一步研究。

在本例患者停藥隨訪過程中，突發腹腔游離氣體，伴多發腸系膜淋巴結增大。針對這一現象，我們對國內外文獻進行調研，發現帕博麗珠單抗治療晚期肺癌導致腸穿孔僅有1例報道[13]，該患者在接受免疫治療后突發腹痛，接受了外科手術，術中病理證實發生腸系膜轉移并發小腸穿孔。但本例患者因家屬拒絕行外科手術干預治療，無法取得病理佐證明確診斷，不能排除免疫治療后副反應或腫瘤轉移病灶的可能。

ICIs的療效因腫瘤類型和個體而產生巨大差異，隨著基因組測序技術的發展，越來越多的驅動基因將被開發出來，因此，確定預測性的生物標志物用于精確的癌癥免疫治療是迫切需要的。有研究表明，DNA損傷修復(DNA damage response and repair，DDR)基因在膀胱癌中與免疫抑制劑的療效有著密切聯系[14]。我們設想，是否存在一種特殊的基因能夠成為免疫治療療效的預測標志物，通過檢測其表達，為患者選擇更適合的治療方案，規避不良反應的發生，從而達到更好的治療效果。