原發性氣管腺樣囊性癌調強放射治療的安全性和有效性分析

袁燦亮 張冰 何東杰 邵秋菊 常浩

原發性氣管腺樣囊性癌是一種原發于氣管的惡性腫瘤[1]。其發病率僅次于氣管鱗癌，位居氣管原發腫瘤的第二位[2]。氣管腺樣囊性癌的預后明顯優于氣管鱗癌，5年生存率分別為74%和12%[3]。氣管腺樣囊性癌病程發展較為緩慢，手術切除是氣管腺樣囊性癌的重要治療手段，完整切除的患者可獲得長期生存[4]。無法獲得完整切除的患者，經過術后輔助治療仍然可以獲得很好的療效[5]。對于不可手術切除的患者，放射治療可以作為一種可選擇的治療手段[6]。雖有報道鏡下切除后聯合放療也能使患者獲得很好的治療效果，但病例數不多[7]。本文就我科進行放療的氣管腺樣囊性癌資料進行總結，以期為氣管腺樣囊性癌的治療提供啟示。

資料與方法

一、 一般資料

選取我科2009年10月至2020年2月收治的原發性氣管腺樣囊性癌進行放療的患者22例。22例患者中男性6例，女性16例。平均年齡52.5±12.3歲(28～82歲)。本研究通過本院倫理審查，倫理號(TDLL-KY-202108-01)。一般資料總結如下(見表1)。

表1 22例氣管腺樣囊性癌一般資料

二、放療方法

患者定位采用仰臥位定位，腫瘤位于頸段氣管的采用頭頸肩板和頭頸肩熱塑膜固定，其他部位氣管腫瘤采用一體板和真空墊以及熱塑體膜固定。使用GE大孔徑定位CT模擬定位，掃描層厚為0.5cm，掃描范圍從下頜至劍突下。靶區范圍的定義，腫瘤靶區(Gross tumor volume，GTV)為CT下可見的氣管腫瘤區域，臨床靶區(clinical target volume，CTV)為GTV頭腳方向外放3cm，計劃靶區(plan target volume PTV)為CTV前后左右頭腳方向外放0.5cm。轉移的淋巴結病灶單獨勾畫并命名為GTVnd，淋巴結轉移病灶臨床靶區CTVnd為GTVnd前后左右頭腳方向外放0.5cm。放療設備為Varian21EX，計劃系統應用Eclipse11.0進行放射治療計劃設計。采用4～5個近似均分射野的共面固定野調強放射治療計劃。正常組織受照射劑量限制肺、脊髓、心臟及甲狀腺的受照劑量。

三、研究方法

應用我院的PACS系統進行回顧性分析，統計分析患者的一般情況、頸胸部CT及氣管鏡的檢查結果。療效評價采用RESIST1.1標準。

隨訪時間至2021年3月1日，通過電話及醫學APP隨訪，中位隨訪時間42.2個月(13.0～138.3個月)。有詳細隨訪記錄者21例，隨訪成功率95.4%。對隨訪病例的治療方式等進行有效率和生存統計分析。

四、統計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。組間有效率的分析采用卡方檢驗。應用 Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank 法比較組間的生存差異。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床特征

22例患者中僅有5例(22.7%)有吸煙史。咳嗽、咳痰伴氣短是最常見的癥狀，共17例(77.3%)，1例(4.5%)患者僅有氣短癥狀，僅2例(9.1%)患者首發癥狀為咯血。8例(36.4%)患者CT檢查行三維重建，CT影像學表現其中5例(22.7%)患者腫瘤為環腔內生長。另有3例(13.6%)行MR檢查。采用Bhattacharyya分期標準進行分期[8]，Ⅰ期3例(13.6%)，Ⅱ期5例(22.7%)，Ⅲ期7例(31.8%)，Ⅳ期7例(31.8%)。1例患者放療10次出現咳嗽、氣短加重并咯血，放棄治療，后期隨訪失訪。21例患者中手術聯合術后放療4例，平均放療劑量59.9±6.9Gy。鏡下治療聯合放療7例，平均放療劑量60.7±4.6Gy。單純放療10例，平均放療劑量56.7±7.1Gy。三組放療劑量之間兩兩比較均沒有統計學差異(p﹥0.05)。有5例患者序貫化療，化療方案為培美曲塞/多西他賽聯合奈達鉑。

二、近期療效

21例患者中有17例為不可切除氣管腺樣囊性癌，其中鏡下氬氣刀治療聯合放療7例中，1例CR，3例PR，另有3例SD或PD，總ORR為57.1%。其中1例CR的患者治療前后的胸部CT圖像(見圖1：A-C)為1例患者治療前的胸部CT軸位圖像，B為鏡下切除、冷凍治療后，氣管較前通暢，C為放療后2年半復查，氣管病灶基本消失。單純放療10例中2例CR，2例PR，另有6例SD或PD，總ORR為40.0%。其中1例PR的單純放療患者治療前后的胸部CT圖像見(圖1：D-F)為另1例患者治療前的CT軸位圖像，氣管病變環周生長，E為放療后2月復查情況，可見氣管病灶明顯縮小，F為放療后7月復查，氣管病灶進一步縮小。兩組有效率統計學無差異，具體的情況(見表2)。

圖1 A、B、C為1例鏡下治療聯合放療CR的患者治療前后的CT圖像。D、E、F為另1例單純放療PR的患者治療前后的CT圖像

表2 17例不可切除氣管腺樣囊性癌的近期療效[n(%)]

三、復發模式

21例氣管腺樣囊性癌納入分析。中位隨訪時間46.0月(13.0月～138.3月)。共9例患者病情進展，其中手術聯合術后放療組1例(11.1%)進展，為氣管原發部位，病理活檢提示為氣管鱗狀細胞癌，無進展生存135.3個月。有5例(55.5%)為氣管局部復發，1例(11.1%)為氣管局部復發合并肺轉移，另有2例(22.2%)氣管局部控制良好，出現肺部轉移(見表3)。

表3 9例氣管腺樣囊性癌的復發轉移情況

四、生存分析

手術聯合術后放療組、鏡下治療聯合放療組及單純放療組的中位PFS分別為135.3月、40.3月(18.2～62.4)和84.5月。截至隨訪日期，僅2例患者死亡，分別為單純放療組和鏡下治療聯合放療組，三組的中位OS均未達到，手術聯合術后放療組、鏡下治療聯合放療組及單純放療組的5年OS分別為100%，83.3%和100%。生存曲線(見圖2)。

圖2 三組患者的PFS和OS圖，A：PFS；B：OS。注：S+R，手術聯合術后放療組；B+R，鏡下治療聯合放療組；R，單純放療組。

五、不良反應

整體患者耐受性良好。有1例(4.5%)患者放療前行支架植入術，放療期間出現咯血加重而放棄治療。21例完成放療計劃的患者中有1例(4.8%)出現3級放射性食管炎，其他患者均未出現3～4級不良反應。有2例(9.5%)患者出現惡心、嘔吐胃腸道反應，均為2級，給對癥處理后好轉。

討 論

原發性氣管腺樣囊性癌是一種起源于氣管黏膜下腺體的少見惡性腫瘤，其發病率僅次于氣管鱗癌位于氣管腫瘤的第二位[9]。男女發病率約為1 ∶1，吸煙并不不是氣管腺樣囊性癌的主要發病誘因[1]。本研究也顯示，氣管腺樣囊性癌患者吸煙者僅有5例(22.7%)，當然，這也可能與本組病例女性患者居多有關。咳嗽和氣短為氣管腺樣囊性癌患者的首發癥狀，而咯血的比例并不高，這也與既往的報道一致[10]。

氣管病變的長度是影響氣管腺樣囊性癌預后的重要因素[11]。氣管腫瘤的分期較為常用的是Bhattacharyya分期系統[8]，此分期系統相對簡潔實用，本研究也是采用的這套分期系統。T1定義為氣管腫瘤局限于氣管，小于2cm，T2定義為氣管腫瘤局限于氣管，大于2cm，T3定義為腫瘤超出氣管但未侵及周圍組織或器官，T4定位于侵及周圍組織或器官。淋巴結分期N0為無淋巴結轉移，N1為有淋巴結轉移。MD Anderson Cancer Center分期系統將T3和T4合并為T3，即腫瘤超出氣管為T3[12]。

氣管腺樣囊性癌的治療以手術為主，腫瘤完整切除的患者可以獲得較長的生存時間[4]。有文獻報道，手術治療的5年生存率可以達到88.7%[13]。來自一項大數據分析顯示[14]，氣管腫瘤中，適合手術切除的比例約為25%，這其中接近一半的為氣管腺樣囊性癌。而對于無法完整切除的氣管腺樣囊性癌，術后輔助放療可以有效延長R1術后患者的生存[15]。另一項研究也顯示，腺樣囊性癌手術治療后輔以放射治療效果較好，且副反應較小[16]。而隨著治療理念和放療技術的進步，氣管腺樣囊性癌的生存期獲得明顯提高，10年總生存率及無復發生存率提高一倍左右，由過去的31.8%和9.9%提高至61.2%和21.2%。一項研究提示[17]，術后輔助放療采用調強放射治療技術(IMRT)可有效提高患者的生存率和局部無進展生存率，對比未行術后放療組，術后調強放療組的10年總生存率分別，為82.9 %、47.9 %，5年局部無進展生存率為100.0 %、75.6 %。對于無法手術切除的患者，有研究提示[7]，鏡下治療聯合放療，可以取得很好的效果，報道了4例氣管腺樣囊性癌患者，其中3例進行鏡下治療后再行減瘤手術，術后給與60Gy的放療，截至中位隨訪55個月無一例患者復發。

氣管腺樣囊性癌對放療相對敏感，早在1973年就有氣管腺樣囊性癌患者采用鈷-60照射獲得完全緩解的文獻報道[18]。而Levy等的研究顯示[2]，R1切除術后放療的氣管腺樣囊性癌，5年局部復發率僅為10%。Bonner Millar等[19]報道2例不可切除氣管腺樣囊性癌，采用放射治療，照射總劑量80Gy，1例采用光子治療五年后隨訪未復發，另一例應用光子和質子治療11個月后復發。本研究病例中有兩例典型放療敏感的如(圖1)所示，放療后氣管原發病灶明顯縮小。對于不可切除的氣管腺樣囊性癌，鏡下治療聯合放療組的ORR為57.1%，而單純放療組為40%。

而對于氣管腺樣囊性癌的照射劑量目前尚無統一的標準，有研究提示，照射劑量小于60Gy是無復發生存率降低的重要因素之一[2]。本研究中鏡下治療聯合放療組的平均放療劑量為60.7±4.6Gy，而單純放療組的平均放療劑量56.7±7.1Gy，患者耐受性良好，未見明顯的放療不良反應。而兩組的中位無復發生存時間分別為40.3月和84.5月。鏡下治療聯合放療組患者的分期更晚，可能是導致其DFS較單純放療組低的原因。

氣管腺樣囊腺癌放療后局部復發以氣管原發部位復發為主，9例復發病例中有7例為氣管局部復發。也有1例復發患者氣管病灶活檢為鱗狀細胞癌。而遠處轉移以肺轉移為主，這也與既往報道的一致[20]。而對于氣管腺樣囊性癌伴肺轉移的患者，進行氣管原發病灶及肺轉移病灶放療，也可以獲得較長生存時間。

綜上所述，氣管腺樣囊性癌病程發展較為緩慢，對放射治療相對敏感，鏡下治療聯合放療或者單純放療均能獲得較好的無進展生存期，當然，因為本研究病例數較少，同時存在不可避免的選擇偏倚，比如手術組病例數更少，且基本狀況更好，另外隨訪時間較短，中位生存期尚未達到，期待后續更大樣本量的研究。