探討臨床藥師參與口服靶向藥物治療的藥學監(jiān)護效果分析

陳章捷，劉晨暉，朱興貴，易慧蘭

(荊門市第一人民醫(yī)院藥學部，湖北 荊門 448000)

0 引言

近年來，隨著分子生物及其相關學科的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研發(fā)方向開始從細胞毒性藥物轉向新型靶向藥物。1997年FDA 批準上市了第一個靶向藥物：利妥昔單抗，開啟了腫瘤治療的新篇章，截止2020年底，上市的靶向藥物就已超過100 種[1]。靶向治療通過特定靶點選擇性干預腫瘤細胞的過度增殖、浸潤和轉移[2]，具有療效高、副作用小的優(yōu)點，大大改善肺癌、乳腺癌、結直腸癌、淋巴瘤等幾大病種治療格局，延長患者生存周期。新型靶向藥物又分為小分子抑制劑和大分子單克隆抗體類藥物。小分子抑制劑通常為口服劑型，方便、無創(chuàng)，患者接受度高。該類藥物的臨床使用，也帶來了一些新的不良反應，且口服靶向藥物是長期、多周期的用藥，有很高的復雜性，其不良反應的防治和處理額待提升。通過藥學監(jiān)護科學指導患者服用口服靶向藥物是提升該類藥物安全、合理使用有效途徑。

1 資料與方法

1 病例收集

選取2021年10月 至 2021年 12月在我院腫瘤科門診和病區(qū)接受埃克替尼、達沙替尼、伊馬替尼、奧希替尼、阿帕替尼（本院口服靶向藥物用量前5）治療且病理診斷為惡性腫瘤患者為研究對象作為干預組，2020年10月至2020年12月接受上述口服靶向藥物的腫瘤患者作為對照組。

1.2 藥學監(jiān)護

住院患者藥學監(jiān)護，按照以下步驟對患者的治療進行監(jiān)護：（1）梳理患者基本信息，對患者既往用藥史，過敏史等重要信息匯總。（2）對醫(yī)生提供抗腫瘤治療方案的藥學信息支持； 根據患者肝腎功能情況，適當對給藥劑量、給藥頻次進行調整；判斷患者正在服用藥物之間是否存藥效學、藥動學相互作用，減少或避免藥物相互作用；對患者聯合使用的藥物，細化各藥的服藥時間和給藥間隔。（3）患者用藥指導：詳細指導患者服用靶向藥物，對服藥時間，服藥劑量，是否需要空腹、漏服藥物是否補服，服藥期間飲食有無忌口等細節(jié)問題進行解答。（4）不良反應管理：藥師提前告知患者、護士可能出現的不良反應，減輕患者的害怕情緒，提醒護士密切觀察不良反應相關癥狀；對出現的不良反應及時給予相應的對癥處理和合理化建議。（5）門診患者藥學監(jiān)護：每二周電話詢問患者能否耐受靶向藥物及服藥后身體出現變化，記錄出現的不良反應。同時加強對患者用藥教育，提醒患者在服藥期間密切觀察身體可能出現不良反應相關癥狀，并指導患者及家屬如何應對出現的不良反應。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數據采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學軟件進行采用卡方檢驗統(tǒng)計分析，P<0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般情況

本研究共納入97例，對照組45例，干預組52例。因無法耐受不良反應而停藥/換藥者5例，其中對照組3例，干預組2例。具體情況見表1。

表1 患者基本情況

2.2 定期藥學監(jiān)護對患者用藥安全性的影響

本研究發(fā)現，對照組和干預組的不良反應發(fā)生率和臨床表現癥狀相近，差異無統(tǒng)計學意義，主要表現為皮疹、腹瀉、肝腎毒性、骨髓抑制、食欲減退等。臨床藥師通過用藥監(jiān)護，能明顯降低干預組嚴重不良反應（3 級、4 級）的發(fā)生率。具體情況見表2。

表2 臨床藥師對不良反應嚴重程度影響

2.3 定期加強藥學監(jiān)護影響患者對靶向藥物的認知度

本研究在患者靶向治療早期、中期，患者返院/門診接受復查時，取得患者同意，發(fā)放問卷，完成調查。結果表明，與對照組比較，干預組患者服藥依從性和對靶向藥物的認知度更高，具體結果見表3。

表3 患者隨訪調查

3 討論

隨著社會經濟高速發(fā)展，環(huán)境污染、生活壓力、老齡化等因素的影響，惡性腫瘤已經成為我國城市居死亡的首位因素[3]。抗腫瘤靶向藥物是提高腫瘤防治成效的重要保障與有效途徑之一。我國高度重視人民群眾的生命健康，陸續(xù)出臺抗腫瘤藥零關稅、增值稅下調、國家談判等多項政策措施[4]，促進靶向藥物降價，使得昂貴靶向藥物進入到腫瘤治療領域，惠及更多患者。但是靶向藥物上市時間較短，國內外對于新型靶向藥物研究尚不透徹，臨床應用中的安全性監(jiān)測就顯得尤為重要。我國頒布了多版《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》，都明確指出醫(yī)療機構要高度重視靶向藥物相關不良反應，定期分析和報告不良反應的動態(tài)和趨勢，并納入醫(yī)療質量考核體系。

本研究調查中的埃克替尼、奧希替尼、達沙替尼、伊馬替尼、阿帕替尼為我院臨床使用較多靶向藥物，都屬于酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。TKIs 是以受體酪氨酸激酶為靶點的小分子藥物，其作用機制是與三磷酸腺苷（ATP ）競爭性地結合激酶域的ATP 結合位點，來阻止或減少酪氨酸激酶的磷酸化，最終實現抵抗腫瘤增殖的作用[5]。近年來，已經上市多種具有單一或多個靶點的TKIs，抗癌譜廣，已經成為治療多種腫瘤的一線用藥。埃克替尼和奧希替尼是以表皮生成因子（EGFR）為靶點的酪氨酸激酶抑制劑，適用于EGFR 基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療。肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，埃克替尼和奧希替尼的出現極大改善了NSCLC 患者生存期和生活質量[6]，隨著這兩種靶向藥物相繼被納入醫(yī)保，臨床用量進一步釋放，惠及更多患者。達沙替尼、伊馬替尼是以（干細胞因子受體）c-Kit 為靶點的酪氨酸激酶抑制劑，主要適用于BCR-ABL 融合的慢性髓性白血病（CML）；慢性髓性白血病的在我國的發(fā)病率逐年增加，以伊馬替尼為代表的TKI 將患者的五年生存率從30%提升到90%，達沙替尼等二代TKI 能夠獲得更快更深的分子學反應亦成為CML 患者的一線治療藥物選擇[7]。阿帕替尼是以小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR）為靶點的酪氨酸激酶抑制劑，在多種實體腫瘤，如胃癌、肉瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌、肝癌、甲狀腺癌等的三線及以上治療可獲得可觀的療效及生存獲益[8]。埃克替尼是第一代EGFR-TKI，為中國自主研發(fā)的第一個小分子抑制劑，奧希替尼是強效、不可逆的第三代 EGFR- TKIs，能夠同時阻斷常見的EGFR 活化突變及產生耐藥性的T790M 突變[9]。EGFRTKI 因為EGFR 通路被特異性作用后，角質形成細胞死亡、毛細血管的修復機制受損、進而形成皮膚炎癥,故皮膚毒性高發(fā)，主要臨床癥狀為丘疹膿皰疹、痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢等[10]。臨床藥師可交待患者服藥期間注意防曬、加強保濕等，對于中毒皮膚反應可對癥涂抹激素類和抗菌類軟膏，對于重度反應建議停藥待癥狀減輕后繼續(xù)服藥。本研究發(fā)現在皮膚毒性方面，干預組發(fā)生率明顯低于對照組，且無3 級不良反應。伊馬替尼為一代Kit-TKI,也是首個上市的口服靶向治療，達沙替尼為二代 Kit-TKI[7]。兩者最常見不良反應為血液毒性，臨床藥師要提醒患者在服藥期間定期復查血常規(guī)，嚴密監(jiān)測血小板、中性粒細胞、血紅蛋白等相關指標，如果出現異常應立即來院復診。本研究發(fā)現在血液系統(tǒng)不良反應方面，對照組有2 級不良反應，干預組沒有。表明藥師干預后可明顯改善級血液系統(tǒng)不良反應的嚴重程度。阿帕替尼的劑量限制毒性為手足皮膚反應，發(fā)生率約為45.6%[8]。臨床藥師可叮囑患者在服藥期間，穿寬松鞋襪，冷水泡腳、手足皮膚注意防曬等方式來減輕癥狀。此外，我院上述常用的抑制劑均經過CYP3A4 代謝，與很多其他藥物存在潛在的藥物相互作用，在梳理患者用藥史，要提醒醫(yī)生避免與CYP3A4 的強抑制劑/誘導劑聯用。

口服靶向治療比靜脈化療使用方便，患者接受度高。但是口服靶向藥的優(yōu)點是建立在患者良好的用藥依從性基礎之上，依從性不佳會顯著影響療效[11]，進而降低患者的生存率。本研究調查結果顯示，干預組可明顯提高患者對靶向藥物的認知度和不良反應的熟悉度，提高患者對規(guī)范、規(guī)律用藥的重視程度。良好的依從性能為患者樹立信心，為完成標準抗腫瘤治療周期打下基礎。

腫瘤治療多學科診療模式，起源于美國，現在國內已成為常態(tài)。由腫瘤科、放射、藥學等多學科組建的專業(yè)技術團隊參與腫瘤藥物的管理，對抗腫瘤藥物安全、合理應用至關重要。臨床藥師可以通過用藥教育、藥物重整等手段，以藥物的相互作用、劑量的調整和不良反應的處理等為切入點展開藥學監(jiān)護。通過藥學監(jiān)護可改善患者長期口服靶向藥物的治療效果，提高患者生活質量。同時開展藥學監(jiān)護，耐心傾聽患者訴求、解答患者疑慮，給予心理疏導，樹立患者信心，緩解患者焦慮，提升對患者的人文關懷。