全球病毒載體疫苗產品研發態勢分析*

陳 娟，潘黎姿，楊瀟逸，李卓婷，歐陽昭連，吳旭生

（1.中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020； 2.中國醫學科學院北京協和醫院，北京 100730；3.廣東省深圳市衛生健康發展研究和數據管理中心，廣東 深圳 518000）

病毒載體疫苗是將編碼病原體關鍵蛋白的基因轉入載體病毒基因內制成的疫苗［1］。人體接種病毒載體疫苗后，病毒載體可進入人體細胞，載體本身因基因缺陷無法復制，但其基因內整合的病原體基因可翻譯成病原體關鍵蛋白，該蛋白轉移到細胞外可刺激免疫反應發生［2］。因此，病毒載體疫苗技術也簡化了疫苗生產過程［3］。由于該技術中的病毒載體自身無法復制，可避免由此導致的疾病；且人體內病原體關鍵蛋白的產生過程可持續較長時間，可刺激人體持續產生免疫反應［2］。鑒于其在安全性和有效性方面的優勢，該技術成為了新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，COVID ?19）疫苗研發的主要技術路線之一［4］。近幾年，眾多機構和國家在該技術領域取得突破，先后將產品推向市場。本研究中擬從產品數量、研發階段、適應證分布、機構分布等角度，分析全球病毒載體疫苗產品研發態勢，比較各國研發進展，為科技管理人員和領域研究人員提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

2021 年7 月21 日在Cortellis 數據庫中檢索全球范圍內的病毒載體疫苗產品研發信息，將處于早期發現、臨床前、臨床研究、預注冊、注冊上市及暫停研發狀態的產品匯總形成數據集，排除處于停止研發狀態的產品。從以下4 個方面分析全球病毒載體疫苗研發態勢：1）展示全球病毒載體疫苗產品數量及所處研發階段；2）分析全球病毒載體疫苗產品適應證分布及各類適應證的研發進展；3）識別病毒載體疫苗主要研發機構；4）基于Ⅲ期臨床試驗、預注冊和注冊上市的產品數據比較各國在病毒載體疫苗領域的研發進展。

2 結果

2.1 全球產品數量及研發階段

共檢索到病毒載體疫苗667 個，其中337 個已停止研發，330 個正在研發或已成功上市，納入數據集進行分析。疫苗產品研發需經歷早期發現、臨床前研究、臨床研究、預注冊、注冊、上市等多個環節，其中預注冊是指已向監管部門提出注冊申請但尚未獲批，注冊是指已經獲得監管部門發放的注冊批件，上市是指已將產品推向市場。全球病毒載體疫苗當前最新研發狀態見圖1。可見，330 個產品中有13 個已注冊或上市，151 個處于臨床研究階段（其中5個處于Ⅲ期臨床試驗階段），其余166個尚未進入臨床研究階段。

圖1 全球330個在研或上市病毒載體疫苗當前最新研發狀態分布Fig.1 Distribution of the latest R & D status of 330 viral vec?tor-based vaccines under development or have been launched in the worldwide

2.2 適應證分布

病毒載體疫苗主要用于感染類疾病適應證（見表1），數量排前5位的分別為COVID ?19（60個）、艾滋病（37個）、流行性感冒（簡稱流感，22個）、宮頸病變（18個）和埃博拉出血熱（15 個）。用于預防COVID ?19 的病毒載體疫苗研發進展較快，目前已有5 個產品注冊上市，分別是美國強生公司的JNJ ?78436735、中國康希諾生物的Ad5 ?nCoV、俄羅斯Gamaleya 流行病學與微生物學研究所的Sputnik V 和Sputnik Light，以及英國詹納研究所的AZD ?1222；用于預防流感和埃博拉出血熱的病毒載體疫苗產品分別有3個獲批注冊或上市；用于預防登革熱、天花和猴痘的病毒載體疫苗產品分別有1個獲批注冊或上市。

表1 全球330個在研或上市病毒載體疫苗適應證分布Tab.1 Distribution of indications for 330 viral vector-based vaccines under development or have been launched in the worldwide

部分病毒載體疫苗正在開發腫瘤類適應證，如前列腺腫瘤/ 前列腺癌（13 個）、乳腺腫瘤/ 乳腺癌（10 個）、黑色素瘤（8 個）、非小細胞肺癌（6 個）和鱗狀細胞癌（6 個）。另有少數病毒載體疫苗正在開發除感染和腫瘤外的適應證，如過敏、宮頸發育不良、克羅恩病、阿爾茨海默病等。上述適應證開發進展相對較慢，尚無任何產品進入Ⅲ期臨床試驗，距上市尚需較長時間。

2.3 主要原研機構

全球原研病毒載體疫苗個數不少于5 個的機構共計14 個，其中美國9 個，英國2 個，丹麥、荷蘭和瑞典各1 個。牛津大學研發的病毒載體疫苗達21 個，另外Greffex 公司、NantCell 公司、AlphaVax 公司和Bavarian Nordic 公司研發的病毒載體疫苗均超過10 個。詳見圖2。

圖2 原研病毒載體疫苗不少于5個的機構Fig.2 Institutions with no less than five original vaccines

2.4 各國研發進展

可見，美國、中國、俄羅斯、英國、丹麥、加拿大均有病毒載體疫苗產品已獲批注冊或上市，荷蘭、意大利和土耳其有產品進入Ⅲ期臨床試驗階段。其中，美國機構研發實力較強，密歇根大學、MedImmune 公司、圣路易斯大學、強生公司和美國國家過敏癥和傳染病研究所研發進展較快。美國機構在2009 年至2013 年先后研發成功3 個預防流感的疫苗，于2016 年上市預防登革熱的疫苗，美國強生公司于2021 年上市了1 個預防COVID ?19 的病毒載體疫苗產品。我國機構研發進展也相對較快，其中中國人民解放軍軍事醫學科學院聯合康希諾生物，于2017 年成功研發1 個預防埃博拉病毒感染的病毒載體疫苗，并于2021 年成功上市1 個用于預防COVID ?19 的病毒載體疫苗。俄羅斯Gamaleya流行病學與微生物學研究所已在多個國家注冊了2 個用于預防COVID ?19 的病毒載體疫苗。英國牛津大學詹納研究所也在多個國家注冊了用于預防COVID ?19 的病毒載體疫苗。丹麥的Bavarian Nordic 成功研發了用于預防天花、猴痘和埃博拉出血熱的病毒載體疫苗。加拿大公共衛生署研發成功1 個預防埃博拉出血熱的病毒載體疫苗。另外，荷蘭、意大利和土耳其分別有1 個病毒載體疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗階段。詳見表2和表3。

表2 全球已啟動Ⅲ期臨床試驗、預注冊、注冊或上市的病毒載體疫苗Tab.2 Viral vector - based vaccines that have been investigated in phase Ⅲclinical trials，pre - registration，registration or have been launched in the worldwide

表3 各國處于Ⅲ期臨床試驗、預注冊、注冊或上市階段的病毒載體疫苗數量（個）Tab.3 Number of viral vector-based vaccines that have been investigated in phase Ⅲclinical trials，pre-registration，registra?tion or have been launched in various countries（n）

3 討論

3.1 上市時間趨勢

2020年至2021年，在新冠肺炎疫情的沖擊下，世界各國均加大了病毒載體疫苗研發投入，各大生物醫藥公司以最快的速度推進該類疫苗研發。據世界衛生組織（WHO）統計，截至2021 年1 月22 日，全球范圍內有64個COVID ?19疫苗進入臨床階段［5］，到2021年12月14 日，進入臨床研究階段的COVID ?19 疫苗已達137個［6］。在2019 年之前，全球病毒載體疫苗平均每年有1～2個產品注冊或上市，0～1個啟動Ⅲ期臨床試驗；新冠肺炎疫情發生后，僅2021 年上半年注冊上市或啟動Ⅲ期臨床試驗的產品就達8 個，多數產品的適應證為COVID ?19 感染。新冠肺炎疫情明顯加速了病毒載體疫苗的研發，隨著技術的加快成熟，在未來幾年內將會有更多病毒載體疫苗成功上市。

續表2 全球已啟動Ⅲ期臨床試驗、預注冊、注冊或上市的病毒載體疫苗Continued Tab.2 Viral vector-based vaccines that have been investigated in phase Ⅲclinical trials，pre-registration，registration or have been launched in the worldwide

3.2 適應證分布

病毒載體疫苗目前已上市或在研的適應證以感染類疾病為主，已有較多疫苗在抗感染領域發揮重要作用。如由中國人民解放軍軍事醫學科學院和康希諾生物共同研發的埃博拉腺病毒載體疫苗（Ad5 ?EBOV）具有強免疫原性，于2017 年10 月獲得原國家食品藥品監督管理總局的注冊批準［7］。但截至2021 年7 月，尚無以腫瘤為適應證的病毒載體疫苗進入Ⅲ期臨床試驗階段。探究其原因，針對腫瘤的病毒載體疫苗技術發展相對不成熟，其中的難點包括腫瘤相關抗原免疫原性較弱、腫瘤細胞形成的免疫抑制微環境難以克服、抗原選擇難度高、運輸載體效率低等［2］。近幾年，僅在腫瘤組織表達而不在正常組織中表達的新抗原成為抗腫瘤病毒載體疫苗的研發熱點，此類抗原同時具有高特異性和強免疫原性的特點，為腫瘤的免疫治療提供了理想的靶標［8］。隨著基因測序技術的發展，為每位腫瘤患者進行單獨測序和新抗原的篩選，從而使利用新抗原疫苗實現個體化治療已成為可能［9］。未來，新抗原病毒載體疫苗在腫瘤治療領域潛力極大。

3.3 原研機構

大部分病毒載體疫苗的原研機構為高校和研究所，研發后期也會有生物醫藥企業參與，另有部分產品由高校或研究所共同研發。高校和研究所在學科前沿性研究和基礎研究方面更擅長，同時具有人才和資源的優勢，易產生較強的學術影響力，但在市場、商業及應用性研究方面略顯不足；企業在產品研發過程中可提供較充足的資金、系統性的商業管理，從而有效推進科研成果轉化［10?11］。產學研合作的創新網絡可有效地在合作主體之間共享資源、互補優勢及提高創新效率［12?13］。

3.4 原研機構國別

美國機構研發的病毒載體疫苗數量最多，這是由于美國較早開始重視疫苗的研發與投入，并擁有多家疫苗研發技術較為成熟的企業［14?15］。中國近幾年也加大了對生物醫藥研發的投入，并取得了一定成果。在新冠肺炎疫情中，中國人民解放軍軍事醫學科學院與康希諾生物聯合研發的腺病毒載體疫苗Ad5 ?nCoV 早在2020 年4 月和9 月就分別進入了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，且具有良好的免疫原性及較低的藥品不良反應發生率，目前已在多個國家上市［16?17］。

3.5 預存免疫問題

許多病毒載體疫苗在研發初期假設人體缺乏對載體病毒的免疫，但實際上，預存免疫問題在一定比例患者中存在，且可能影響產品的安全性和有效性。如康希諾生物的疫苗Ⅱ期臨床試驗結果顯示，對5型腺病毒有高水平預存免疫的人數占52%，這部分受試者接種疫苗后產生的免疫反應較弱［16?18］。預存免疫問題對病毒載體疫苗的研發提出了巨大的挑戰，科學家們也提出了許多解決方案：一是增加高預存免疫水平接種者的接種劑量；二是在接種疫苗前對接種者進行血漿置換，從而降低預存免疫水平；三是通過基因修飾載體病毒的衣殼避免載體病毒與預存的中和抗體相結合［19?20］。因此，生物技術可在一定程度上改善預存免疫問題。

3.6 結語

全球病毒載體疫苗產品研發成果逐漸積累，已有多款用于感染類適應證的產品獲批注冊上市，用于腫瘤和其他適應證的產品距離上市較遠。美國、中國、俄羅斯、英國、丹麥、加拿大等國研發機構在該領域的研發進展較快。