非酒精性脂肪性肝病的藥物治療進展

靳 睿， 王曉曉， 劉 峰， 饒慧瑛

北京大學人民醫院， 北京大學肝病研究所， 丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室，非酒精性脂肪性肝病診斷北京市國際科技合作基地， 北京 100044

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是世界范圍內最常見的慢性肝病之一，在一般人群中的患病率約為25%，主要累及肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者進展為晚期肝纖維化、肝硬化或肝細胞癌(HCC)的風險較高[1]。NAFLD的發病機制復雜，現在對其認知仍有限，目前尚未獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準治療NAFLD的藥物，相關藥物的研發是代謝疾病領域的研究熱點之一[2]。本文旨在總結處于研發中的NAFLD/NASH治療藥物及相應靶點，為NAFLD的治療提供參考。

1 NAFLD的發病機制

NAFLD的發病機制仍無合理的解釋，主流假說包括傳統的“二次打擊”學說及近年提出的“多重打擊”學說。在傳統的“二次打擊”學說中，第一次打擊包括久坐不動的生活方式、不良的營養習慣和胰島素抵抗(IR)引起的以TG為主的肝內脂肪堆積，第二次打擊是脂質誘導的反應性氧化代謝產物的過量產生，由于細胞因子介導的炎癥、游離脂肪酸氧化、細胞凋亡、壞死炎癥和纖維化等多種因素的相互作用，加劇了這種情況的發生[3]。但是目前人們普遍認為“二次打擊”學說過于簡單化，難以解釋NAFLD發病機制的復雜性。已有研究[4]證明氧化應激并不一定伴隨著脂質聚集，它本身也能誘導脂肪變性。根據這一推理，更準確的說法是這些事件同時發生，促進了疾病的發生和發展，即 “多重打擊”學說[5]。Hebbard和George認為“多重打擊”學說是指機體在遺傳易感的宿主中對高卡路里飲食、過度進食和久坐不動的生活方式的“綜合應答”，這些因素可能導致代謝綜合征和肥胖。研究發現過量進食后腸道微生物群失衡，在門靜脈循環中細菌產物增多并激活固有免疫系統。這些事件伴隨著肌肉中的IR，以應對循環中游離脂肪酸水平的增加，是NAFLD-NASH發病的關鍵過程之一[6]。IR、氧化應激、炎癥、肥胖、代謝綜合征、T2DM、脂肪組織分泌的激素、腸道微生物和表觀遺傳等在內的所有因素均被認為在NAFLD的發生和發展中起著關鍵作用(圖1)[7]。

圖1 NAFLD的發病機制及藥物治療靶點

2 NAFLD的治療藥物及作用靶點

研究發現[8]針對NAFLD的治療有較多潛在靶點，在目前NAFLD的藥物研發中，研究人員通常針對脂質代謝、炎癥或纖維化等途徑選擇相應的治療靶點。

2.1 靶向代謝的藥物

2.1.1 靶向膽汁酸代謝的藥物

2.1.1.1 法尼酯X受體(FXR)激動劑 FXR是一種核受體，在肝臟和小腸中高度表達。膽汁酸(BA)是FXR天然配體，其與FXR的結合和激活對調節BA合成、脂質代謝、炎癥和纖維化的細胞通路至關重要。奧貝膽酸(OCA)作為FXR的激動劑現已通過兩項Ⅱ期研究，尚有兩項Ⅲ期研究正在進行。針對NASH患者的國際Ⅲ期臨床試驗(再生研究)中期分析顯示與安慰劑組相比，OCA 25 mg/d持續72周可顯著改善肝纖維化(≥1級)[9-10]。但是OCA存在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高、瘙癢、費用高等缺點。OCA和阿托伐他汀聯合監測血脂的Ⅱ期臨床研究 (對照試驗，NCT02633956)評估了OCA以及聯合使用他汀類藥物對無肝臟失代償證據的NASH纖維化患者LDL-C水平的影響，結果顯示阿托伐他汀減輕了OCA誘導的NASH患者LDL-C水平的升高[11]。OCA在肝硬化NASH患者中的Ⅲ期反向臨床試驗的主要終點是使用NASH臨床研究網絡評分系統，評估治療12個月后纖維化組織學改善至少一級的受試者的百分比，其結果將驗證OCA治療在疾病晚期階段的安全有效性[12]。2020年6月，FDA認為該藥物基于替代組織病理學試驗終點的預期益處仍不確定，而且治療收益并沒有超過潛在的風險，拒絕批準Intercept生產的OCA治療NASH。但Intercept 稱將公布更多臨床數據用以支持此前的申請。

由于OCA具有瘙癢和LDL-C升高等缺點，現已開發選擇性非膽汁酸合成的FXR激動劑來解決這些問題。Rohit Loomba于2021美國肝病學會(AASLD)年會期間匯報了關于TERN.101在NASH患者中的Ⅱa期臨床試驗進展，結果示TERN.101總體安全且耐受性良好，沒有因不良事件而停藥。治療可顯著降低ALT、校正T1(cT1)弛豫時間和磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)。Cilofexor (GS-9674)、Troifexor、Nidufexor、EDP-305、Px-104、 EYP001、 MET409等在NASH中現已完成Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，安全性和有效性仍待確定[13]。

2.1.1.2 成纖維細胞生長因子-19 (FGF19) FGF19是一種內分泌胃腸激素，可通過細胞色素P4507A1抑制膽固醇合成BA和抑制胰島素誘導的肝臟脂肪生成，其多效性使FGF19激動劑成為一個有吸引力的潛在治療靶點。Aldafermin(NGM282)是一種FGF19變體，其Ⅱ期NASH試驗結果顯示可降低ALT水平、減少肝臟脂肪、氣球樣變并改善纖維化[14]。但2021年5月NGM Bio公司公布了旨在評估Aldafermin治療F2/3期NASH患者療效的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗未達到主要終點，研究失敗。

2.1.1.3 頂端鈉依賴性膽酸轉運體(ASBT)抑制劑 ASBT 抑制劑通過位于回腸腔表面的頂端鈉膽汁酸轉運蛋白抑制BA再攝取。在高脂飼料喂養的小鼠中，ASBT抑制劑可恢復葡萄糖耐量、降低肝TG和總膽固醇水平并改善了NAS評分。但Volixibat及Elobixibat均因效果不佳已停止針對NASH治療的藥物研發。

2.1.2 靶向脂質代謝的藥物

2.1.2.1 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑 PPAR是調節脂質和胰島素代謝的核受體，屬于核激素受體超家族，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，它們在不同組織中差異表達，PPAR配體有望成為NAFLD的治療藥物[15]。

盡管有臨床前的理論依據，但關于PPARα單一激動劑的臨床數據很少。雖然苯扎貝特或非諾貝特等PPARα激動劑現廣泛用于治療高甘油三酯血癥，但是目前尚無研究證明對NASH的組織學有所改善。培馬貝特(K-877)是一種選擇性PPARα調節劑(SPPARMα)，2017年于日本獲批，Ⅱ期RDBPCT結果顯示K-877不會降低肝臟脂肪含量(LFC)，但可以顯著降低磁共振彈性成像(MRE)測得的肝臟硬度。

選擇性PPARδ(SPPARMδ)激動劑Seladelpar (MBX-8025)被寄予厚望，但在NASH患者中的Ⅱ期臨床試驗(NCT03551522)失敗，未到達主要終點，患者LFC的減少程度低于安慰劑組。

PPARα/γ雙重激動劑Saroglitazar magnesium在印度批準用于治療糖尿病患者中的血脂異常。Gawrieh等[16]在NAFLD患者中進行了一項Ⅱ期RDBPCT (NCT03061721)，納入了106例NAFLD/NASH患者，比較三種劑量的Saroglitaza (1、2和4 mg)與安慰劑的作用，以評估Saroglitaza治療NAFLD/NASH的有效性和安全性。結果顯示，4 mg Saroglitaza組可顯著改善NAFLD/NASH患者的ALT、LFC、IR和動脈粥樣硬化性血脂異常。目前，一項旨在對比Saroglitaza、維生素E和改善生活方式三種治療方法對NAFLD/NASH的Ⅲ期臨床試驗尚無結果公布(NCT04193982)。

PPARα/δ雙重激動劑Elafibranor(GFT505)可改善NAFLD小鼠模型的脂肪變性、炎癥和纖維化[17]。但在AASLD 2020年會上，Harrison教授等[18]報告的Elafibranor治療NASH(RESOLVE-IT)的Ⅲ期臨床試驗的中期結果顯示，為期72周的Elafibranor(120 mg/d)治療沒有達到NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點，RESOLVE-IT試驗現已中止。

PPAR泛激動劑Lanifibranor (IVA337，Invetiva Pharm)具有抗纖維化作用[19]，已完成為期24周的多中心Ⅱb期RDBPCT臨床試驗，旨在評估在NASH患者中與安慰劑相比，每天2次服用IVA337 (800 mg和1200 mg)的安全性和有效性，結果顯示達到了試驗的主要終點和多個次要終點。近日Inventiva公司宣布啟動名為NATiV3的Ⅲ期臨床試驗(NCT04849728)，旨在觀察Lanifibranor在NASH F2/3期患者中的療效，主要終點是NASH進程延緩或逆轉和肝纖維化的改善，次要終點是肝臟NASH組織學的改善，肝功能指標、糖脂代謝血清學指標的改善。

2.1.2.2 甲狀腺激素受體β(Thr-β)激動劑 Thr-β激動劑Resmetirom(MGL3196)用于治療高脂喂養大鼠的血脂紊亂，可減少肝臟脂肪變性[20]。Ⅱ期臨床試驗在活檢證實的F1～3期NASH和肝脂肪變性≥10%的患者中完成，以MRI-PDFF評估的基線肝臟脂肪分數的變化百分比作為主要結果(NCT02912260)。在NASH患者治療12周和36周后，Resmetirom治療顯著降低了肝臟脂肪，其不良反應是一過性輕度腹瀉和惡心[21]。其Ⅲ期試驗(Maestro，NCT03900429)正在進行中，旨在觀察Resmetirom治療NASH合并肝纖維化患者52周的療效，主要終點是經活檢證實NASH改善且至少NAS評分下降2分，不伴有纖維化的惡化，次要終點是纖維化分級下降至少1級且不伴有NASH的惡化和LDL水平升高。另一種Thr-β激動劑VK2809在Ⅱa期研究(NCT02927184)中12周后被證明可以改善LDL-C和降低肝臟脂肪，后續驗證正在進行中。此外，處于全球臨床開發階段的口服肝臟靶向性Thr-β激動劑前體藥物ASC41在一項Ⅰ期隨機、雙盲、安慰劑對照的單次和多次遞增劑量研究中結果顯示可顯著降低脂質。

2.1.2.3 成纖維細胞生長因子-21(FGF21) FGF21是一種肝臟分泌的肽激素，在某些刺激(如禁食、生酮飲食和寒冷暴露)下，可以增加能量消耗，刺激胰島素敏感性且誘導體質量減輕[22]。在NASH患者中進行為期16周的Ⅱa期試驗研究了經皮下注射的FGF21類似物Pegbelfermin (BMS-986036)的安全性和有效性，結果顯示一般耐受性良好且顯著降低患者LFC[23]。近期結果顯示Pegbelfermin在Ⅱb期試驗中未達到主要終點, 百時美施貴寶正在終止其研發。Efruxifermin(FGF21融合蛋白)的Ⅱa期試驗(NCT03976401)研究結果顯示， F1～F3期NASH患者接受治療16周后，肝臟脂肪顯著減少，纖維化獲得逆轉[24]。據悉，這是首個證實FGF21類似物能夠使纖維化消退的臨床證據。此外，在一項針對NASH受試者的Ib/Ⅱa期POC研究中，89bio公司的可注射FGF21類似物 BIO89-100 通過MRI-PDFF導致肝臟脂肪分數和體積顯著降低，同時具有代謝益處和良好的安全性和耐受性。

2.1.2.4 硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)抑制劑 膽鹽-脂肪酸結合物Aramchol(花生四烯基氨基膽酸)在動物實驗[25]中發現對SCD有抑制作用，并顯示出對NAFLD的保護作用。2018年Aramchol治療NASH的Ⅱb期臨床試驗取得積極結果證實了Aramchol可有效降低肝臟脂肪浸潤，并滿足了FDA的監管批準終點。我國國家藥品監督管理局也已批準Galmed申請的用于治療NASH和纖維化的Aramchol 的Ⅲ期新藥臨床試驗申請，旨在評估Aramchol(300 mg，2次/d)治療72周或120周后，在NASH患者中的安全性、療效及治療動力學，主要終點是肝臟NASH和纖維化的改善程度(NCT04104321)。

2.1.2.5 脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑 脂肪從頭合成增多產生了過多的肝內脂肪和脂毒素，FASN抑制劑TVB-2640(ASC40)可用于減少過量的肝內脂肪并直接抑制炎癥和纖維化通路。Ⅱa期臨床美國隊列試驗[26](NCT03938246)結果顯示12周后，ASC40在NASH患者中以劑量依賴的方式顯著降低LFC并改善生化、炎癥和纖維化生物標志物。

2.1.2.6 乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑 ACC(ACC1和ACC2)抑制劑是脂肪酸延伸過程中的關鍵酶。在一項小型的Ⅱ期研究中，當脂肪變性患者服用PAN-ACC抑制劑MK-40741個月后，肝臟脂質從頭合成(DNL)減少，但誘導了高甘油三酯血癥[27]。來自輝瑞的William P. Esler團隊[28]開展的兩項平行的Ⅱa期臨床試驗結果顯示，ACC1/2抑制劑PF-05221304單藥療法具有顯著的抗肝臟脂肪變性的作用，并改善了一些NASH相關的生物標志物，表明PF-05221304可帶來潛在的臨床收益，但是高劑量的PF-05221304可能會引起高脂血癥進而增加心臟代謝疾病的風險，因此限制了該藥物的長期使用(NCT03248882)。相比較而言，PF-05221304和二酰基甘油酰基轉移酶2(DGAT2)抑制劑PF-06865571聯合用藥則避免了這一副作用的產生(NCT03776175)。

2.1.2.7 DGAT2抑制劑 DGAT有兩種異構體(DGAT1和DGAT2)，是催化TG合成過程中最后一步的關鍵作用酶。一項關于DGAT2反義抑制劑IONIS-DGAT2 Rx的Ⅱ期RDBPCT[29]結果顯示用藥組與基線相比LFC顯著降低，TG顯著減少，有望減緩NAFLD患者的疾病進展(NCT03334214)。2020年9月，DGAT2抑制劑輝瑞PF-06865571片獲準在我國開展臨床試驗。DGAT2抑制劑有望成為治療NAFLD的候選藥物。

2.1.2.8 單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激活劑 AMPK是一種控制全身能量代謝的酶，PXL770(Poxel)可直接激活AMPK。PXL770通過其直接激活AMPK的獨特作用機制，作用于一個重要的生物靶點，該靶點可能治療包括NASH在內的慢性代謝性疾病。其Ⅱa期臨床試驗結果顯示,與安慰劑相比，PXL770未達到肝臟脂肪改善的主要結果，治療耐受性良好(NCT03763877)。鑒于PXL770治療后代謝特征得到改善，AMPK激活可能是T2DM和 NAFLD患者的一個有希望的藥理學靶點，也可以考慮用于NASH患者的進一步評估[30]。

2.1.3 靶向血糖調節的藥物

2.1.3.1 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1)調節劑 GLP-1類似物通常用于治療糖尿病，研究表明其也可減少肝臟脂肪。盡管受試者數量很少，一項為期48周的GLP-1類似物利拉魯肽的臨床試驗顯示相較安慰劑組NASH得到改善[31]。而在NASH患者進行的Ⅱ期臨床試驗中，使用Semaglutide治療72周后實現 NASH 緩解的概率顯著高于安慰劑組。FDA已授予長效GLP-1類似物Semaglutide用于治療NASH的突破性療法認定資格，在我國也啟動了Ⅲ期臨床試驗用于NASH的治療(CTR20211818)。此外，GLP-1與胃抑制多肽(GIP)和胰高血糖素受體激動劑聯合使用可達到協同作用。一項對GIP/GLP-1聯合激動劑Tirzepatide的研究[32]顯示，NASH的生物標志物得到了改善。最近的數據還表明，GLP-1和胰高血糖素受體共同激動劑Cotadutide可以降低ALT水平并減輕體質量。

GLP-1可被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速分解，因此DPP-4的抑制可增強GLP1活性。在NASH小鼠模型中，DPP-4抑制劑可減少肝臟炎癥，纖維化和肝腫瘤的發展。目前尚無關于DPP-4抑制劑對NAFLD肝組織學影響的數據。在一項隨機對照實驗[33]中，與安慰組相比，維格列汀(Vildagliptin)可減少MR評估的LFC，但西格列汀(Sitagliptin)對LFC無影響。

2.1.3.2 噻唑烷二酮(TZD) MSDC-0602K(Cirius Treeutics)是TZD調節胰島素增敏劑的線粒體靶點，可調節線粒體丙酮酸載體(MPC)，從而改善包括脂質代謝失調、炎癥和IR，以及纖維化在內的關鍵肝臟病理等脂肪肝癥狀[34]。評估MSDC-0602K在NASH患者中的安全性、耐受性和有效性的為期52周的Ⅱb期臨床研究已完成(NCT02784444)[35]。MSDC-0602K治療組未達到主要臨床終點，對NASH肝組織學改善效果不佳。但在T2DM合并肝損傷的患者中，通過非侵入的方式檢測肝損傷和糖代謝，MSDC-0602K展現出較好的安全性。目前MSDC-0602K在NASH合并T2DM患者中的Ⅲ期臨床試驗即將開始招募(NCT03970031)。

2.1.3.3 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑 SGLT2是一種鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白，主要在腎臟的近端小管上皮中表達，負責來自腎小管管腔大部分(>90%)被過濾葡萄糖的再吸收。SGLT2抑制劑可選擇性抑制腎臟葡萄糖的再吸收，增加尿葡萄糖排出。在臨床試驗中，SGLT2抑制劑主要降低肝臟LFC。其中，達格列凈和恩格列凈顯著降低了通過MRI-PDFF評估的肝LFC。在經肝活檢證實的NASH合并T2DM患者中，恩格列凈在6個月的隨訪中有效改善了半數患者的肝臟脂肪變性、氣球樣變和纖維化。

2.2 靶向炎癥的藥物

2.2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 Tipelukast是一種新型口服生物可利用的小分子化合物，既能抑制PDE3，又能抑制PDE4以及5-脂氧合酶，目前正處于NASH的早期試驗階段(NCT02681055)。生物醫藥公司MediciNova宣布因Tipelukast在Ⅱa期臨床試驗的中期分析中達到主要終點，取得了積極結果，將加速開發。

2.2.2 A3腺苷受體(A3AR)激動劑 Namodenoson是一種合成的高選擇性A3AR激動劑，通過介導Wnt/β-catenin 通路的失調具有強大的抗炎和抗癌作用。來自以色列的一項多中心、隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗[36]旨在評估Namodenoson在治療NAFLD和NASH患者中的療效和安全性，結果顯示namodenoson可以為通過改善ALT、AST和脂聯素等各種肝臟參數為NAFLD患者帶來臨床益處，同時具有良好的安全性(NCT02927314)，其Ⅱb期臨床試驗已啟動(NCT04697810)。

2.2.3 趨化因子受體2/5(CCR2/5)拮抗劑 Cenicriviroc (CVC，Allergan)是一種CCR2/5拮抗劑，主要靶向炎癥，還具有抗纖維化和提高胰島素敏感性的作用[37]。根據Ⅱb期臨床試驗結果(Centaur研究)，與安慰劑組相比，CVC組治療1年后纖維化顯著改善，且降低了全身炎癥的生物標志物，其安全性和耐受性與安慰劑組相當。第2年的數據證實了從第1年開始的抗纖維化結果，即CVC的耐受性良好。大多數在第1年達到纖維化應答的CVC患者在第2年仍然保持良好狀態，在晚期纖維化的患者中效果更佳[38]。在F2/3期纖維化NASH患者中進行的Ⅲ期臨床試驗根據Aurora研究第一部分結果，由于缺乏有效性，研究提前終止 (Aurora Study；NCT03028740)[39]。

2.2.4 凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑 ASK1被細胞外TNFα、細胞內氧化或內質網應激激活，啟動p38/JNK通路，導致細胞凋亡和纖維化[40]。因此，ASK1的抑制認為是NASH治療的一個靶點。Selonsertib是ASK1的抑制劑，現因在F3/4期纖維化NASH患者中進行的STELLAR3和STELLAR4研究中期分析未達到主要終點而終止。

2.2.5 Toll樣受體4(TLR4)拮抗劑 抑制TLR4通路可能是NASH患者預防炎癥性肝損傷和肝纖維化的有效治療手段。JKB-122是一種長效小分子，作為TLR4的弱拮抗劑發揮效能。該藥物已在臨床前模型中證明具有抗纖維化、免疫調節和抗炎活性，并通過肝保護特性改善肝損傷。我國臺灣J制藥公司在NASH患者中進行的 Ⅱ 期RDBPCT臨床試驗[41]結果顯示與安慰劑組相比，JKB-121組并沒有進一步提高NASH患者的應答率。

2.2.6 半胱天冬酶(caspase)抑制劑 Caspase的激活在凋亡細胞死亡過程中起著核心作用，caspase抑制劑現用于評估NASH和其他形式的肝病。Caspase1/8/9的抑制劑Nivocasan (GS-9450)和泛caspase抑制劑Emricasan (IDN-6556)因不良反應或在NASH患者中治療效果不佳終止試驗。

2.3 靶向纖維化的藥物

即使在預防有效及NASH治療方法可用的情況下，許多患者仍會在沒有癥狀的情況下繼續進展，部分患者在初次就診時就已經診斷為晚期纖維化。因此，通過直接阻斷肝星狀細胞活化、減少細胞外基質的產生和增加其去除量的療法來逆轉纖維化具有潛在的臨床作用。

2.3.1 半乳糖凝集素-3(Galectin-3) 拮抗劑 Galectin-3蛋白在NASH小鼠中表達增加，并誘導肝纖維化的發生，Galectin-3拮抗劑Belapectin(GR-MD-02，Galectin Treateutics Inc.)可顯著改善肝組織學，減少膠原沉積[42]。雖然在F3期的NASH患者的 Ⅱ a 期臨床試驗[43]中沒有安全問題，但評估肝纖維化的三種非侵入性試驗均未見明顯改善。Ⅱ b期臨床試驗[44]結果也未達主要終點和次要終點(NASH-CX，NCT02462967)。但在另一組無食管靜脈曲張的患者中對Belapectin進行的亞組分析顯示,2 mg/kg的GR-MD-02可降低HVPG和新食管靜脈曲張的發展。評估GR-MD-02預防NASH肝硬化食管靜脈曲張的安全性和有效性的試驗正在進行中(NCT04365868)。此外，另一種靶向Galectin-3受體的藥物GB1211正處于臨床評估的早期階段(NCT03809052)。

2.3.2 整合素抑制劑 整合素是一類膜異源二聚體蛋白家族，在肝星狀細胞活化和纖維化形成過程中起重要作用，抑制這些受體蛋白以減少纖維化形成的作用正于NASH在內的許多疾病中評估。整合素抑制劑IDL-2965和PLN-1472在NASH中均處于早期研究階段。

2.3.3 辛妥珠單抗(Simtuzumab，SIM) SIM是一種針對賴氨酰氧化酶樣酶-2的單克隆抗體，該酶負責膠原的交聯，并在纖維化進展過程中過度表達。Simtuzumab有望用于治療特發性肺纖維化，然而在Ⅱb期臨床試驗中這種藥物在96周的治療中不能帶來改善肝纖維化的額外益處，已退出特發性肺纖維化和NASH治療試驗[45]。

2.3.4 血管緊張素受體阻滯劑 血管緊張素受體也是直接抗纖維化的靶點。血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦在NASH患者(NCT01051219)中開始試驗，但由于基線血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑使用的高流行率而未能完成[46]。血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦目前正在一項兒童NAFLD試驗(STOP-NAFLD，NCT03467217)中進行評估。

2.3.5 硝唑尼特 一種被批準用于治療隱孢子蟲病和賈第鞭毛蟲病的抗寄生蟲藥，在臨床前模型中可直接抑制細胞培養中的肝星狀細胞激活，并減少肝纖維化。NASH(NCT03656068)的Ⅱ期臨床試驗已完成，結果尚未公布。

目前有多種藥物處于Ⅱa 期和Ⅱb期臨床試驗中。然而，在Ⅱ期評估的藥物治療中只有一小部分進展到Ⅲ期，進入市場的更少。本文總結了目前有治療潛力的NASH臨床試驗Ⅱ期藥物以及NASH臨床試驗Ⅲ期在研藥物(表1、2)。

表1 有治療潛力的NASH臨床試驗Ⅱ期藥物

3 小結與展望

為了防止NAFLD發展為肝硬化、肝移植、肝細胞癌和死亡，需要尋找有效治療NASH的藥物。隨著人們對NAFLD/NASH的發病機制的不斷認知，其藥物研究也取得了重大進展。現在研究集中在靶向代謝、炎癥以及纖維化等多個潛在的靶點上。總之，隨著各種治療方法的研究，治療方案也會不斷更新。深入了解對某種治療靶點或靶點組合有良好應答的人群特征，以便能夠有效地針對合適的患者使用藥物。

表2 NASH臨床試驗Ⅲ期在研藥物

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：饒慧瑛、靳睿負責課題設計，撰寫論文；劉峰、王曉曉修改論文；饒慧瑛、劉峰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。