消癌平注射液聯合吉非替尼對晚期肺癌患者的臨床療效

鄧昆陳碧君陳永東

（1.廣州醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部，廣東 廣州510095； 2.廣州市胸科醫院藥劑科，廣東 廣州510095； 3.廣州醫科大學附屬腫瘤醫院胸外綜合三科，廣東 廣州510095）

流行病學調查顯示，隨著環境污染日益加劇、吸煙人群持續擴大、人口老齡化趨勢加重，肺癌發病率與病死率不斷增長，其5 年生存率在25.0%以下［1-2］，手術切除是首選治療方案，但大部分患者確診時已發展為晚期，喪失最佳手術時機［3］。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，靶向藥物為晚期肺癌治療提供了新途徑，其中吉非替尼作為第2 代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，現已逐漸成為臨床常用抗癌藥物［4］，但它易增加患者靜脈血栓栓塞發生危險性。

中醫治療癌癥時，注重抗腫瘤與扶正相結合，在穩定瘤灶、增強機體免疫功能、延長生存時間方面具有獨特療效［5-6］，消癌平注射液提取自通關藤，是臨床應用廣泛的抗腫瘤中成藥，具有活血祛瘀、清熱解毒、利尿軟堅等作用。有學者指出［7］，微小RNA（miR）表達異常可能參與腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲、轉移等病理過程中，包括miR-224、miR-195。本研究探討消癌平注射液聯合吉非替尼對晚期肺癌患者生存獲益、CT 灌注參數及血清miR-224、miR-195 水平的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2015 年6 月至2018 年6 月收治于廣州醫科大學附屬腫瘤醫院的86 例晚期肺癌患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組43例，2 組一般資料見表1，可知差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會審核批準［批號（2016）倫審第（3）號］。

表1 2 組一般資料比較（， n＝43）

表1 2 組一般資料比較（， n＝43）

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》［8］相關標準，并經組織病理學或細胞學確診為晚期肺癌；（2）臨床分期Ⅲb～Ⅳ期；（3）預計生存期＞6 個月；（4）患者了解本研究，簽署同意書。

1.2.2 排除標準 （1）存在吉非替尼、消癌平注射液過敏史；（2）病灶不可測量；（3）腫瘤腦轉移；（4）合并其他部位惡性腫瘤；（5）合并凝血機制紊亂或活動性出血；（6）長期服用免疫抑制劑、激素或其他抗凝藥物；（7）合并嚴重精神性疾病、智力障礙或無正常民事行為能力；（8）治療依從性差，難以堅持參加研究。

1.3 治療手段

1.3.1 對照組 清晨口服吉非替尼［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465］，每次250 mg，每天1次，連續3 個月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上靜脈滴注消癌平注射液（南京圣和藥業股份有限公司，國藥準字Z20025868），加到10.0%葡萄糖注射液中，持續20 d，停藥1 周后再注射20 d，連續治療3 個月。

1.4 指標檢測 （1）CT 灌注參數，采用64 排螺旋CT機（德國西門子公司）檢查肺部，準確定位腫瘤灌注掃描層面，高壓注射器經肘靜脈注射優維顯370 對比劑，10 s后開啟肺部灌注掃描與圖像重建，將所得數據傳至Workstation 4.4 工作站進行分析，記錄血容量（BV）、血流量（BF）、平均通過時間（MTT）；（2）凝血功能指標，取空腹靜脈血10 mL，采用STA-compact 全自動血凝分析儀［思塔高診斷技術（天津）有限公司］，磁珠法檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）水平，免疫比濁法檢測D-二聚體（D-D）水平；（3）免疫功能指標，取空腹靜脈血10 mL，采用流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測CD3＋、CD4＋水平及CD4＋／CD8＋；（4）血清miR-224、miR-195 水平，取空腹靜脈血10 mL，12 000×g離心10 min（離心半徑8 cm），分離取血清，在-70 ℃下保存，采用實時熒光定量PCR 法檢測，其中miR-224 正向序列5′-CAAGTCACTGGTTCCGTT-3′，反向序列5′-CCCAAGTCCTAGTGGTTCCG-3′；miR-195 正向序列5′-CGTAGCAGCAGAAAT-3′，反向序列5′-CTGCAGGGTCCGG GT-3′；以U6 為內參基因，正向序列 5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′，反向序列 5′-AACGCTT CACGAATTTGCGT-3′，相關試劑盒購自百奧邁科生物技術有限公司。

1.5 療效評價 參照RECIST 標準［9］進行評估，（1）完全緩解，腫瘤完全消失，并至少維持4 周；（2）部分緩解，腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少50%以上，并至少維持4 周；（3）疾病穩定，介于部分緩解與疾病進展之間；（4）疾病進展，腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積增加25%以上，或出現新病灶?？傆行剩?［（完全緩解例數＋部分緩解例數）／總例數］×100%。

1.6 統計學分析 通過SPSS 22.0 軟件進行處理，計量資料以（）表示，經Bartlett 方差齊性檢驗、夏皮羅-威爾克正態性檢驗均確認具備方差齊性，近似服從正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；生存率比較采用卡普蘭-邁耶曲線，組間比較采用Log-Rank 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義（雙側檢驗，α＝0.05）。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝43］

2.2 CT 灌注參數 治療后，觀察組BV、BF 低于對照組（P＜0.05），MTT 更長（P＜0.05），見表3。

表3 2 組CT 灌注參數比較（， n＝43）

表3 2 組CT 灌注參數比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療1 個月后比較，*P＜0.05；與對照組治療3 個月后比較，▲P＜0.05。

2.3 凝血功能指標 治療后，觀察組APTT、PT 短于對照組，D-D、FIB 水平更低（P＜0.05），見表4。

表4 2 組凝血功能指標比較（， n＝43）

表4 2 組凝血功能指標比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療1 個月后比較，*P＜0.05；與對照組治療3 個月后比較，▲P＜0.05。

2.4 免疫功能指標 治療后，觀察組CD3＋、CD4＋水平及 CD4＋／CD8＋高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2 組免疫功能指標比較（， n＝43）

表5 2 組免疫功能指標比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療1 個月后比較，*P＜0.05；與對照組治療3 個月后比較，▲P＜0.05。

2.5 血清miR-224、miR-195 水平 治療后，觀察組miR-224 水平低于對照組（P＜0.05），miR-195 水平更高（P＜0.05），見表6。

表6 2 組血清miR-224、miR-195 水平比較（， n＝43）

表6 2 組血清miR-224、miR-195 水平比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療1 個月后比較，*P＜0.05；與對照組治療3 個月后比較，▲P＜0.05。

2.6 生存率 治療后隨訪2年，發現觀察組、對照組分別脫落1、2 例。2 組治療后6 個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后1、2 年觀察組生存率高于對照組（P＜0.05），見表7、圖1。

表7 2 組生存率比較［例（%）］

圖1 2 組生存曲線

3 討論

CT 動態增強掃描與癌細胞增殖、侵襲、血管新生過程密切相關，可為評價腫瘤病灶血流灌注、判斷腫瘤惡性程度提供循證影像學技術支持［10］。本研究發現，消癌平注射液聯合吉非替尼能改善晚期肺癌患者腫瘤病灶血流灌注，總有效率達60.47%，與胡彥輝等［11］報道一致，其機制可能為消癌平注射液富含酚酸、糖類、甾體皂苷等成分，可上調腫瘤細胞凋亡相關基因及蛋白表達，抑制腫瘤細胞血供，誘導腫瘤細胞凋亡［12-13］，與吉非替尼聯合時可發揮增效減毒效果，破壞機體內腫瘤細胞生存環境，阻斷腫瘤血管增殖，減少腫瘤細胞血供。

肺癌患者存在程度不一的凝血、抗凝、纖溶系統功能紊亂狀況［14］，吉非替尼等靶向藥物在誘導腫瘤細胞凋亡的同時，在一定程度上也會釋放大量炎性因子與促凝血物質，嚴重破壞纖溶及凝血平衡，降低抗血栓活性，進一步聚集血小板。APTT、PT、D-D、FIB 均為臨床評估凝血功能的常用指標，本研究發現，消癌平注射液聯合吉非替尼能改善晚期肺癌患者上述指標，這可能是因為消癌平注射液可改善凝血功能，糾正凝血-纖溶系統失衡，與吉非替尼聯合時能調節血管內皮功能，恢復止血-凝血平衡狀態，從而降低血栓生成危險性。另外，聯合用藥還可增強晚期肺癌患者免疫功能，可能與消癌平注射液含有皂苷、皂苷元等成分，能有效減少腫瘤負荷，降低細胞免疫抑制能力有關。

miR 通過Bcl-2、P53 等多種信號途徑，在肺癌發生發展中起到癌基因或抑癌基因作用［15］，其中miR-224 是一種特異靶基因，可通過發揮促癌基因參與肺癌發生發展，Li等［16］發現它可直接靶向Homeobox D10，正成為指導臨床控制非小細胞肺癌細胞轉移的有前途的生物標志物；miR-195是一種腫瘤抑制因子，可能通過調控成纖維細胞生長因子8、細胞周期蛋白E1、基質金屬蛋白酶3 等來加快肺癌細胞、腫瘤血管生長因子生成，促進病情發生發展，蔡靜等［17］認為它是影響非小細胞肺癌預后的獨立因子。本研究發現，消癌平注射液聯合吉非替尼在調節晚期肺癌患者血清miR-224、miR-195 水平方面優于單用吉非替尼，這可能是由于消癌平注射液含有生長抑素、生物堿等成分，可調控多種細胞增殖，直接抑制癌細胞生長。另外，隨訪2 年發現，兩者有助于提高晚期肺癌患者生存率。

綜上所述，消癌平注射液聯合吉非替尼對晚期肺癌患者的臨床療效顯著，其機制可能是通過調節血清miR-224、miR-195 水平，改善凝血功能，調控腫瘤細胞血供，增強機體抵抗力實現的。