甲狀腺良惡性結節超聲二維灰階圖像鑒別的數學模型比較研究

隋 鑫 解 朋 劉宗杰 趙 穎 陳思美 趙冰歆 劉 佳 張 屹

1.河北醫科大學第三醫院超聲醫學科，河北石家莊 050051；2.河北醫科大學第三醫院核醫學科，河北石家莊 050051；3.河北科技大學理學院，河北石家莊 050018

甲狀腺是人體內重要的內分泌腺，甲狀腺結節（thyroid nodule，TN）是指甲狀腺腺體內的結節狀結構。超聲檢查是目前診斷甲狀腺病變的主要影像學手段，隨著超聲檢查的普及，TN 的發現率日益增加，并且有可能伴隨著甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）的出現。TC 為常見的頭頸部及內分泌系統惡性腫瘤，2018 年Bray 等[1]報道分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占90%。DTC 的生物學行為相對惰性，若診療規范5 年生存率可達到90%[2]。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》[3]指出，超聲檢查已成為DTC 初發患者術前診斷的標準方法。然而，由于TN 的良惡性特征在二維灰階超聲上有一定程度的重疊[4-5]，為了更好地區分，課題組結合計算機圖像處理、人工智能和數據分析，研究出一種快速、準確計算TN 超聲圖像的方法，通過提取TN 超聲顯著特征，準確判斷結節的良惡性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集河北醫科大學第三醫院2015 年6 月至2021 年6 月行超聲檢查發現TN 的患者資料。納入標準：進行二維灰階超聲檢查證實其有TN 并進行手術切除，術后經病理證實。排除標準：術前行內分泌治療；伴其他部位惡性腫瘤。根據納排標準篩選出504 例TN 患者，其中女422 例，男82 例；年齡17～76 歲，平均（45.16±13.32）歲；術中共切取546 個樣本行病理學檢查，其中良性結節415 個，惡性結節131 個。

1.2 檢查儀器

HITACHI ARIETTA 70 彩色超聲診斷儀（日本，東京都，日立），SUPERSONIC AIXPLORER Ⅴ彩色超聲診斷儀（法國，普羅旺斯，聲科影像），選用探頭頻率為7.5～15 MHz。

1.3 檢查方法及圖形獲取

選用甲狀腺模式，對超聲儀器的焦點位置、成像深度、增益、動態范圍進行調節，以便使顯像達到最佳效果，獲取超聲圖像并記錄。

2 方法與結果

2.1 樣本選取

本研究中TN 良性樣本較多，為了避免分類器在區分良惡性時，出現大量吸引良性樣本的情況，影響結果的精度和覆蓋度，故本研究選取TN 良性樣本的訓練集及檢驗集與惡性樣本的數量相同。構建分類器時，在131 個惡性樣本中，隨機選取其中93 個（71%）樣本作為訓練集，38 個（29%）樣本作為檢驗集；在415 個良性樣本中，同樣隨機的選取93 個（22%）樣本作為訓練集、38 個（9%）樣本作為檢驗集。

2.2 圖像預處理

2.2.1 摳取TN 超聲圖像 為了去掉TN 以外的因素對圖像的干擾，用photoshop 把TN 單獨摳出來。摳圖時，務必以保證TN 的邊緣完整。見圖1。

2.2.2 端正TN 圖像位置 由于TN 的顯示形式各有差異，傾斜角度也均有不同，故對結節的圖像進行調整，把最長的徑線調整為水平方向，排除其他因素對分類算法的影響。見圖2。

2.3 圖像信息數據化

2.3.1 讀取TN 圖像的灰度值 使用MATLAB 軟件，通過TN 圖像來讀取RGB 值[6]，把它轉化為圖像的灰度值，并對應相應的灰度值矩陣（白色邊緣部分是255）。見圖3。

2.3.2 除去圖像的白色邊緣 為了確保圖像的信息完整準確，除去圖像里白色邊緣部分的數據。見圖4。

2.3.3 將灰度值矩陣進行切塊 由于白色邊緣的灰度值是255，將灰度值矩陣四周空白部分和TN 邊緣部分處的切塊矩陣賦為0，計算切塊矩陣平均灰度值。見圖5。

2.3.4 將灰度值按照范圍進行字母化 把灰度值0～255 平均分成16 段，每段對應字母A～P。見圖6。

2.3.5 圖像進行字母化 把灰度平均值，按照字母串起來，形成一個相應的字母串。見圖7。

2.3.6 計算圖像的特征頻率 字母串中包括A～P 中的任意i（i=1，2，3）個字母的頻率，共（16+162+163=4368）個頻率，稱之為特征頻率，簡稱為特征。

2.3.7 進行秩和檢驗 [p，h]=Ranksum（Y1（i），Y2（i），0.05）（i=1，2，……，4367，4368）[其中Y1（i）和Y2（i）分別為良、惡性訓練集所有樣本的第i 個特征]（注：p值是在假定特征i 在良、惡性樣本Y1（i）和Y2（i）中分布函數相等的情況下，出現目前這兩組觀測數據的概率。p 值越小，越說明特征i 在良惡性樣本中有不同的分布函數和統計特性，該特征可以入選分類特征）。

2.3.8 構建多種分類器并尋找出最優分類器 為了在不同的分類器中尋找到最優的分類器，假定一些TN樣本，已知良性樣本X1個，惡性樣本X2個；預測為良性TN 的Y1個，惡性TN 的Y2個；在Y1中預測正確的Y11個，在Y2中預測正確的Y21個，則

通過計算不同分類器的良性及惡性的精度、覆蓋度進而得到最優的分類器。

2.4 TN 的不同分類器

2.4.1 Fisher 分類

（一）Fisher 式一

（1）計算分類的閾值

（其中Ni和mi分別為第i 類訓練集樣本的個數和均值向量，i=1，2）

（2）把檢驗集內的樣本進行投影

y=W’X（其中W 為投影向量）

（3）根據決策的規則進行分類

（4）結果

該分類器鑒別良性結節的精確度為0，良性覆蓋度為0，鑒別惡性結節的精確度為50%，惡性覆蓋度為100%。

（二）Fisher 式二

（1）計算分類的閾值

（其中M2和Nstd分別為第二類訓練集樣本映射點的均值和標準差，X 為檢驗集樣本）

（2）根據決策的規則進行分類

（3）結果

該分類器鑒別良性結節的精確度為38.46%，良性覆蓋度為13.16%，鑒別惡性結節的精確度為47.62%，惡性覆蓋度為78.95%。

2.4.2 貝葉斯分類

（1）計算兩種狀態的先驗概率

（其中L1和L2分別為訓練集樣本第一、二類的個數）

（2）計算檢驗集樣本的gi（X）

（其中ui和Di分別為訓練集樣本的均值和協方差，i=1，2）

（3）根據決策的規則進行分類

（4）結果

該分類器鑒別良性結節的精確度為0，良性覆蓋度為0，鑒別惡性結節的精確度為50%，惡性覆蓋度為100%。

2.4.3 回歸分類

（1）設置訓練集的目標值

（其中L1和L2分別為訓練集樣本第一、二類的個數）

注：ones（L1，1）是一個全是1、長為L1的數組，zeros（L2，1）是一個全是0、長為L2的數組。

（2）構建回歸模型

注：glmfit 是matlab 實現邏輯回歸（logistic regression）的命令。binomial 表示y 值為二項分布，“link”“logit”說明這個回歸所用到的上述變換。獲得回歸模型如下：

（3）根據決策的規則進行分類

把檢驗集樣本向量代入到回歸模型

（4）結果

該分類器鑒別良性結節的精確度為0，良性覆蓋度為0，鑒別惡性結節的精確度為50%，惡性覆蓋度為100%。

2.4.4 Libsvm 分類

（1）構建分類模型model

注 data 是指訓練集樣本的矩陣，矩陣大小是n×m（訓練集樣本數是n，顯著特征數是m）；label 是類別標簽矩陣，矩陣大小是1×n，1 是指良性，-1 是指惡性；c，g是參數。

（2）進行參數的優化訓練

為了獲得最優的分類模型，需要優化參數，通過函數對參數進行訓練，以達到最優。

通過訓練參數c，g，得到c=8，g=4.8 是最優。

（3）對檢驗集進行預測

注 testdata 是檢驗集樣本的矩陣，矩陣大小是n×m（檢驗集樣本數是n，顯著特征數是m）；testdatalbel 是類別標簽矩陣，矩陣大小是1×n，矩陣元素均設置是1。

（4）結果

該分類器鑒別良性結節的精確度為93.8%，其良性結節的覆蓋度為78.9%，鑒別惡性結節的精確度為81.8%，其惡性結節覆蓋度為94.7%。

3 討論

TC 占全球癌癥的3%[7]。TC 的早期診斷與及時治療對預后非常重要。因此，早期、精準判斷TN 的良惡性，有助于選擇最佳的治療方案。超聲是目前臨床上最常用的影像學檢查方法，其操作簡便、安全，價格相對較低，具有多種診斷優勢，對良惡性腫瘤具有較高的分辨性能，是甲狀腺篩查及風險評估的首選影像學檢查手段[8]。大部分結節可以通過超聲檢查來明確良惡性，對于可疑或者明確的TN，臨床醫師應該行包括甲狀腺和頸部淋巴結在內的頸部超聲檢查，并結合其他影像學檢查（CT 或MRI）綜合分析判斷。超聲是TC患者影像學療效評價的重要手段，對于接受手術或者接受熱/化學消融治療的患者，臨床醫師應為患者定期進行頸部超聲檢查，評估并定期隨訪觀察病灶的持續性以及有無新發病變等情況。

Fisher 判別法是最早應用判別分析的工具之一[9]，它是借助方差分析的思想，建立起來的一種能夠很好區分各個總體的線性判別法。Fisher 判別法是一種投影方法、降維處理方法，其實就是把高維空間的點向低維空間投影。在原有坐標下，很難能夠把樣本分開，但投影后就可能區別明顯。可以先將投影到一維空間（直線），如果效果不滿意，再投影到另一條直線（構成二維空間），以此類推。每個投影可以建立一個判別函數[10]。

貝葉斯分類算法是一種非規則的分類方法，通過對已經分類的樣本進行訓練，歸納出分類函數，利用訓練得到的分類器對未分類的數據進行分類，它可以應用于大型數據庫中，具有使用簡單、分類準確率高的特點。樸素貝葉斯分類算法是一種簡單的算法，其在運算效果方面，比決策樹和神經網絡的分類算法還要好，具有運算速度快，準確率高的特點。但是，由于貝葉斯定理中做出了“一個屬性值對給定類的影響獨立于其他屬性的值”的假設，而這種假設情況在實際中通常是不成立的，因此，這種分類方法的準確率可能會受損害。

回歸分類是一種數學模型。當因變量和自變量為線性關系時，它是一種特殊的線性模型[11]。回歸分類要分析現象之間相關的具體形式，確定其因果關系，并用數學模型的形式來表現其具體關系[12]。在回歸分類分析中，一般先設置訓練集的目標值，通常設置為0 和1，對應著兩個類；然后利用訓練集樣本進行回歸運算，得到樣本向量的系數向量。如果樣本向量的值是維，這樣可以獲得系數向量的值是維，最后運算獲得回歸模型。為了預測對應的分類，只需要把檢驗集樣本代入獲得的回歸模型中，根據得出的值與0 或1哪個值更為接近，據此作出分類判斷。

Libsvm 分類是一項非常實用的數據分類技術。它的基本原則是升維和線性化，是在分類時通過非線性映射將樣本的空間映射到更高維（甚至是無窮維）的空間里，即Hilbert 空間，通過映射將原樣本空間中的非線性可分的問題變為在特征空間中的線性可分的問題[13]。通常來說，升維會使計算過程變得復雜，而Libsvm 分類方法則完美地解決了這一復雜問題[14]。

本研究充分利用超聲醫學、計算機科學和數學等多學科交叉融合，研究內容蘊含著創新的算法思想和各種分類的數學模型。本研究利用k-mer 串算法，以便能夠更加精準地獲得超聲圖像的灰度特征，采用秩和檢驗的統計學方法，進一步確定良惡性結節之間具有明顯區別的征象，有助于保證分類的速度；通過對結節進行圖像處理，采用計算圖像的特征頻率等來構建完成多種分類器，通過比較各個分類器在鑒別結節良惡性方面的精度和覆蓋度，最終確定了Libsvm 分類器做為最優分類器。

數學模型的不足：①本研究采集TN 圖像的方法是通過人工標記結節輪廓，這樣的采集方法對于操作人員具有比較高的要求，同時人工標記還會影響圖像的提取速度；②本研究中圖像提取方法只適用于獨立單個TN 的超聲圖像，對于多發融合狀結節超聲圖像的提取方法仍需進一步探討；③本研究雖然做到了能夠區分TN 的良惡性，但是目前還不能細分至亞型。在后續研究中，課題組將對TN 典型亞型進行分類提取，并設計智能提取圖像的軟件，進一步提高圖像提取質量和速度，為進一步促進TN 的精準超聲影像學診斷、臨床治療提供更多有價值的建議。