基于數據挖掘的內服中藥治療肢體淋巴水腫組方規律分析

劉 政 梁佳瑋 王洪杰 劉國妍 王穎蕊

1.山東中醫藥大學附屬醫院血管外科，山東濟南 250014；2.山東中醫藥大學中醫臨床學院，山東濟南 250355；3.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東濟南 250014

肢體淋巴水腫因淋巴管輸送功能障礙造成的一種漸進性發展的疾病，其特征為發病初期以肢體水腫為主，晚期表現為患肢組織纖維化、脂肪沉積和炎癥等[1]。肢體淋巴水腫多見于下肢，有原發性和繼發性之分。目前，我國以繼發性淋巴水腫為主，與感染、惡性腫瘤及其術后、下肢靜脈功能不全有關[1-2]。目前，對淋巴水腫的治療而言，西醫治療藥物主要有利尿劑、邁之靈等，存在治療效果有限或不確定，易發生水和電解質失衡等不良反應[3]。繼發性淋巴水腫發病率在我國呈攀升趨勢，嚴重影響著患者的生活質量。諸多臨床學者認為本病屬于中醫“大腳風”“象皮腫”“腳氣”等范疇，采用中醫復方治療可以明顯改善臨床癥狀。為總結治療本病的組方用藥規律，筆者收集近年來臨床研究報道中治療肢體淋巴水腫的中醫處方，利用中醫傳承輔助系統TCMISS V2.5 軟件挖掘用藥規律，為今后肢體淋巴水腫的治療及新藥研制提供思路和依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“淋巴水腫”“象皮腫”“大腳風”“尰病”“腳氣”為主題詞，以“中醫治療”“中藥治療”“中醫藥治療”為組配的副主題詞，檢索中國知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻數據庫1989 年1 月至2019 年12 月的相關文獻。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①含學術期刊、學位論文中治療肢體淋巴水腫的內服中醫方劑；②處方中單味藥物清晰、劑量合理，療程合理；③采用中醫辨證分型治療，處方藥物分別錄入。排除標準：①未明確處方藥物和劑量；②非臨床觀察研究；③相同方藥被署名相同單位的作者多次發表的，只錄入1 次。

1.3 藥物名稱規范化處理

參照《中華人民共和國藥典》[4]對中藥名稱進行規范處理。如：“元胡”“延胡索”統稱為“延胡索”，“白術”“炒白術”統稱為“白術”，“北黃芪”“綿黃芪”統稱為“黃芪”等。

1.4 數據錄入及分析

收集的方劑錄入TCMISS V2.5 軟件，并由雙人進行數據核對，以確保數據的準確度。利用TCMISS V2.5中的“數據分析”模塊，進行藥物頻次統計分析、組方規律分析及新方分析，并實現網絡可視化。

2 結果

2.1 藥物頻次

共納入內服方160 首，使用藥物198 味，共用2233 次。出現頻率≥10%的藥物有36 味，按藥物頻次由高到低排序，前10 位的藥物是：黃芪、茯苓、白術、當歸、桂枝、川芎、薏苡仁、桑枝、甘草、黨參。見圖1。

2.2 四氣、五味及歸經

內服藥物中，四氣以溫、平為主；五味以甘、苦為主；歸經以肝、脾經為主。見圖2～4。

2.3 基于關聯規則的組方規律

設置置信度0.7，選擇“規則分析”，獲得24 條規則。納入處方數的20%為軟件默認支持度，將支持度分別設為25%、30%時，通過“網絡展示”功能，獲得3 個藥物組合間的網絡可視化關系。見表1、圖5。

表1 藥物關聯規則（置信度≥0.7）

2.4 基于熵層次聚類的藥物核心組合及新處方

在數據模塊中，將“相關度”“懲罰度”分別設置為8 和2，采用無監督的熵層次聚類算法，獲得藥物核心組合26 個，對應得到新方組合13 個。見表2～3。

表2 基于熵層次聚類的藥物核心組合

3 討論

本研究顯示，臨床治療肢體淋巴水腫甘溫、苦寒藥居多。肢體淋巴水腫病位在四肢，以“濕”邪為患，濕邪耗傷陽氣，影響氣機暢達。甘溫益氣溫陽，正如《金匱要略》載“病痰飲者，當以溫藥和之”；苦寒燥濕清熱，這與臨證中辨治氣虛濕阻、寒濕阻絡或濕熱下注之肢體淋巴水腫予以甘溫之黃芪、茯苓、白術、桂枝，苦寒之漏蘆、夏枯草、蒲公英等相一致。從歸經看，本病用藥以肝、脾經為主，其次為心、肺、胃、腎經。這與水液代謝障礙導致肢體水腫的病理特點有關。濕邪阻礙氣機，肝主疏泄，能暢達全身氣機；“脾主四肢”“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故臨證多選用于肝、脾經的藥物。心主血脈，脈絡瘀阻，則濕邪內生，正如“血不利則為水”，或濕邪遏阻氣機，導致瘀血阻絡；肺主治節通調水道；腎為先天之本，主水，故臨床辨治肢體淋巴水腫，也多從心、肺、腎論治。

表3 基于熵層次聚類的新處方

本研究顯示，黃芪、茯苓、白術、當歸、桂枝、川芎等用藥頻次較多，且常互相配伍。其中，黃芪用藥頻次最多，是臨床治療肢體淋巴水腫的常用藥物，具有健脾升陽、利水消腫、托毒生肌、益衛固表等功效。應用黃芪治療水腫，最早見于《金匱要略》中的治療水氣病的“防己黃芪湯”和“防己茯苓湯”。吉益為則[5]認為“黃芪主治肌表之水也”。張錫純明確指出：“黃芪……小便不利而腫脹者，可用之以利小便?！盵6]藥理學已證實，黃芪中的黃芪皂苷和黃酮組分是黃芪健脾益氣、利水消腫作用的藥效成分[7-8]?！独坠谥扑幮越狻份d白術“除濕，利水道，進食，強脾胃”[9]。《長沙藥解》稱茯苓“利水燥土，泄飲消痰……氣鼓水脹皆靈效”[10]。治療肢體淋巴水腫，黃芪與白術、茯苓配伍，益氣健脾、利水消腫，適用于氣虛濕阻者，多見防己黃芪湯、防己茯苓湯等?！睹t別錄》認為當歸“除客血內塞……補五臟”[11]。《本草新編》稱川芎補血，且“川芎性散而能補，……既無瘀血之憂，又有生血之益”[12]。黃芪配伍當歸、川芎可補氣養血活血，適用于老年或腫瘤術后肢體淋巴水腫伴有氣血虧虛者?！渡褶r本草經》認為桂枝“主上氣咳逆結氣，喉痹吐吸，利關節，補中益氣”，后世醫家認為桂枝亦有利水之效，如《本草再新》認為桂枝能“溫中行血，健脾燥胃，消腫利濕”。黃芪配伍桂枝益氣通陽，和血通脈，如治療肢體淋巴水腫的防己茯苓湯?！侗静菥V目》曰桑枝主治“水氣、腳氣、風氣，四肢拘攣……消食利小便”。黃芪與桑枝相伍，益氣利關節，氣血運行通暢，則津液輸布正常，從而減輕水腫。另外，從中藥核心網絡可以看出，最核心中藥是黃芪，當歸、川芎、茯苓、豬苓、澤瀉、桂枝、薏苡仁、桑枝與其配伍使用，可見治療肢體淋巴水腫治法眾多，補氣利尿、活血化瘀、利水滲濕、清熱利濕、溫陽通脈、祛風勝濕通絡等法相兼為用，臨證時可化裁靈活配伍。

本研究顯示，取得核心中藥組合26 個，由此提煉出新方13 首。新方組合適用于肢體淋巴水腫常見的3 個證型，即氣虛濕阻、濕熱蘊結及痰瘀互結證。如患肢水腫，壓之凹陷，不隨手而起，腫痛，舌胖大，色淡白，邊有齒痕，苔白膩，脈濡，多見于淋巴水腫的早期，證屬氣虛濕阻，治以益氣消腫，如新方組合黨參、白扁豆、當歸、土茯苓或黨參、豬苓、劉寄奴、土茯苓等；若患肢皮膚潮紅或暗紅，邊界清楚，腫脹，灼熱，疼痛伴寒戰，發熱，骨節酸痛，舌質紅，苔黃膩，脈滑數，多見于淋巴水腫的進展期，證屬濕熱蘊結，治以清熱利濕消腫，如新方組合蒲公英、夏枯草、川楝子、山慈菇、預知子、半枝蓮或威靈仙、忍冬藤、萊菔子、滑石粉等；若患肢增粗腫脹，皮膚厚硬、粗糙，壓之非凹陷，狀如象皮，舌質暗或有瘀點、瘀斑，苔薄白，脈澀，多見于淋巴水腫的晚期，證屬痰瘀互結，治以活血散結為主，如新方組合蜂房、莪術、三棱、僵蠶、蛇六谷或牛膝、紅花、蒲黃、桃仁、赤芍。可見，治療肢體淋巴水腫要需要分期論治，得到的新處方也基本涵蓋了肢體淋巴水腫的全過程。

綜上，本研究應用關聯規則和聚類算法分析了160 首肢體淋巴水腫方劑的用藥規律，歸納、總結出中醫治療肢體淋巴水常用的配伍用藥規律。從組方用藥規律中挖掘出中醫治療肢體淋巴水腫的諸多治法，與臨證中肢體淋巴水腫分期論治的組方原則相契合，即早期補氣溫陽利水、進展期清熱解毒利濕、晚期活血散結消腫的組方規律。為今后臨床治療肢體淋巴水腫的治療及新藥開發提供思路和參考依據。