腫瘤相關(guān)膜性腎病患者的臨床及免疫病理分析

董 赫 馮 哲

1.北京豐臺醫(yī)院血液透析科，北京 100071；2.解放軍總醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100853

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是原發(fā)性腎臟病的常見病理類型之一。根據(jù)病因是否明確分為繼發(fā)性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）和特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）。SMN 病因包括自身免疫性疾病、病毒感染、腫瘤、藥物等。除外繼發(fā)性因素可診斷為IMN。腫瘤導(dǎo)致的SMN 病理類型并不典型，本研究對102 例膜性腎病臨床及病理資料進行回顧性分析，旨在探討腫瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性膜性腎病的臨床和病理特征，以期為患者的治療方案的選擇及病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析解放軍總醫(yī)院腎內(nèi)科2017 年1 月至2018 年12 月收治的經(jīng)過腎穿刺活檢確診為膜性腎病患者102 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲，性別不限；②經(jīng)腎臟穿刺活檢診斷膜性腎病，除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎Ⅴ型、自身免疫性疾病、乙型肝炎、丙型肝炎等感染等引起的SMN；③經(jīng)超聲、CT 等影像學(xué)資料證實存在實體腫瘤。根據(jù)病因分組：IMN 組（特發(fā)組）91 例，腫瘤相關(guān)膜性腎病（腫瘤組）11 例。

1.2 觀察指標(biāo)

一般資料：年齡、性別、吸煙、高血壓、血尿、多漿膜腔積液等一般情況資料。

實驗室檢查：包括24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、補體C3、C4、抗磷脂酶A2 受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗體等。

1.3 腎臟病理檢查

組織活檢常規(guī)處理后，記錄免疫熒光IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4 等沉積情況，腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎細胞浸潤分級。腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎細胞浸潤，按病變所占皮質(zhì)的面積比例分級：無病變（T0）、輕度（T1）＜25%、中度（T2）25%～50%、重度（T3）＞50%[1]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，如分類變量理論數(shù)＜10，采用Fisher 精確檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

腫瘤組的惡性腫瘤均為實體瘤，其中肺癌3 例、結(jié)腸癌2 例、甲狀腺癌3 例、前列腺癌、乳腺癌、胃癌各1 例。腫瘤組年齡高于特發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。腫瘤組男性比例低于特發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組吸煙、高血壓、血尿、血清白蛋白、血肌酐、血清C3、血清C4、24 h 尿蛋白、抗PLA2R 抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組病理資料比較

腫瘤組腎小管萎縮程度高于特發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組間腎間質(zhì)炎細胞浸潤分極膜性腎病分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.3 兩組腎小球免疫熒光沉積情況

腫瘤組IgG4 沉積陽性率高于特發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組IgG1 沉積陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。腫瘤組11 例患者中2 例血清抗PLA2 抗體陰性，腎組織有IgG、IgG1、IgG4 沉 積；8 例 患 者 中 血 清 抗PLA2R 抗 體 陽性，7 例腎小球有IgG、IgG1、IgG4 沉積；1 例腎小球有IgG、IgG1、IgG4、C3、C4、C1q 均有沉積，見表2。

表1 特發(fā)性膜性腎病和腫瘤相關(guān)性膜性腎病的臨床和病理特點比較

2.5 腫瘤相關(guān)膜性腎病患者的隨訪結(jié)果

3 例患者（病例1、4、6）PLA2R 陽性和IgG4 均陽性的患者中經(jīng)過腫瘤治療和膜性腎病治療后3 年，2 例蛋白尿減少，水腫緩解，同時PLA2R 水平下降，1 例患者死亡。2 例患者（病例3、11）PLA2R 陰性，而IgG4陽性經(jīng)過抗腫瘤及膜性腎病的治療，蛋白尿減少，水腫減輕，部分緩解。4 例患者（病例2、5、7、8）PLA2R陽性且IgG4 陽性，3 例經(jīng)過抗腫瘤后，膜性腎病得到部分緩解，1 例沒有緩解。2 例患者失訪。見表2。

表2 腫瘤相關(guān)膜性腎病臨床和病理特點

3 討論

膜性腎病發(fā)病率逐年上升[2]，在腫瘤引起腎臟損傷病理類型中最常見，占44%～69%，并發(fā)腫瘤的發(fā)生率為1%～22%[3]。腫瘤相關(guān)性膜性腎病的診斷依賴于二者的伴隨性，不同研究中發(fā)病率差別較大，與醫(yī)療機構(gòu)對腫瘤的篩查能力及隨訪時間造成對象納入標(biāo)準(zhǔn)不同有一定關(guān)系。腫瘤相關(guān)膜性腎病可分為血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤，血液系統(tǒng)腫瘤以白血病較為常見[2]，成人群體中實體瘤以肺癌最為常見[4-5]，前列腺癌、腎癌、乳腺癌和消化系統(tǒng)腫瘤為其他常見類型[6-7]。本研究中共102 例患者，其中肺癌3 例，甲狀腺癌3 例，前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌各1 例，符合以上發(fā)病類型。Lefaucheur 等[8]研究中年齡>65 歲多見，本研究平均年齡62 歲左右，與以上研究相似。章友康等[6]研究認為吸煙是腫瘤相關(guān)膜性腎病的高危因素，本研究未見到。是否與樣本量及病人的入選標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)還有待于進一步研究。Beck 等[9]研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)性膜性腎病與IMN 在蛋白尿、血肌酐、血壓之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。本研究中兩組高血壓、鏡下血尿，血肌酐、24 h 尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

IgG4 的沉積物被認為是IMN 的特異標(biāo)志物。Ohtani 等[10]認為腫瘤相關(guān)性膜性腎病腎小球IgG 亞型沉積以而IgG1、IgG2 為主，而IMN 以IgG4 為主。但是，有些學(xué)者認為IgG4 的沉積與惡行腫瘤相關(guān)膜性腎病沒有關(guān)系[11]。國內(nèi)李世軍等[12]研究認為多數(shù)惡性腫瘤相關(guān)膜性腎病患者血清抗PLA2R 抗體陰性，腎組織以IgG1 沉積為主，少數(shù)抗PLA2R 抗體陽性，腎組織IgG1、IgG4 均有沉積可能是IMN 合并腫瘤。王素霞等[13]腫瘤相關(guān)膜性腎病Ig1、IgG2 比IMN 的染色強調(diào)度要強。本研究腫瘤組的IgG4 沉積陽性率為96.7%，特發(fā)組IgG4 的陽性率為81.8%，腫瘤組高于特發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究[4]相似。但兩組陽性率本身很高，對于具體病例鑒別繼發(fā)還是原發(fā)仍很困難。本研究中腫瘤組腎小管的萎縮程度比特發(fā)組重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。考慮與其發(fā)病機制有關(guān)，但因樣本有限，結(jié)論還有待進一步研究論證。

Beck 等[9]第一次在IMN 中血清中檢測到抗PLA2R抗體，而在SMN 中鮮有出現(xiàn)。后來，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)腎組織PLA2R 或者血清PLA2R 也可以在一些腫瘤相關(guān)膜性腎病中的病例中出現(xiàn)[14-16]。Zhang 等[4]研究發(fā)現(xiàn)血清PLA2R 陰性、腎小球PLA2R 陰性及IgG4 陰性的膜性腎病患者可能是惡性腫瘤線索。但有學(xué)者認為腎組織中IgG4 的沉積與腫瘤無關(guān)[17]。本研究中IMN 組抗PLA2R 抗體陽性率為81.3%，腫瘤相關(guān)性膜性腎病組抗PLA2R 抗體陽性率為72.7%，兩組PLA2R 抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。而腫瘤組血清抗PLA2R、IgG4 互有交叉，抗PLA2R 作為IMN 診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，對于腫瘤有一定的影響[18-19]，但PLA2R、膜性腎病及腫瘤之間的關(guān)系還需要更多的基礎(chǔ)研究[20]。而IgG4 在腫瘤和膜性腎病之間扮演的角色、鑒別膜性腎病是原發(fā)還是繼發(fā)有待商榷。

腫瘤相關(guān)性腎小球病是副腫瘤綜合征在腎臟的表現(xiàn)，診斷多依賴于腎病與腫瘤活動的伴隨性[21-24]。但事實上，基于目前的臨床診斷手段的限制，某些生長緩慢、臨床隱匿的惡性腫瘤不能被及時發(fā)現(xiàn)，所以目前在現(xiàn)實的臨床工作中急須有更加敏感、特異的標(biāo)志物出現(xiàn)能夠鑒別IMN 和腫瘤相關(guān)性膜性腎病，以免貽誤腫瘤的診斷和治療。本研究有如下局限性：①樣本量小；②部分病例失訪；③部分相關(guān)因素沒有納入研究范圍。如IgG2、腎小球PLA2R，THSD7A 等未納入研究，故目前從IgG 亞型陽性率和抗PLA2R 抗體是否陽性區(qū)分膜性腎病和腫瘤仍需慎重，而年齡60 歲左右、腎小管損傷相對不嚴重膜性腎病患者，應(yīng)仔細排除潛在腫瘤。