基于數(shù)據(jù)挖掘的現(xiàn)代中藥復(fù)方治療慢性偏頭痛的組方用藥規(guī)律研究

劉 振 杜 珊 顧景輝 李衛(wèi)東 劉 燕

1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，北京 100026；2.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，北京 100026；3.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100026；4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院科研處，北京 100053；5.北京市朝陽(yáng)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科，北京 100020

慢性偏頭痛指頭痛頻繁發(fā)作每個(gè)月＞15 d，持續(xù)3 個(gè)月以上，是一種臨床常見(jiàn)嚴(yán)重的偏頭痛類(lèi)型[1]。偏頭痛的總體患病率為14.4%，是第六大致殘性疾病[2]，其慢性化也成為趨勢(shì)，全球流行病學(xué)調(diào)查顯示慢性偏頭痛患病率為0.9%～5.1%[3]。慢性偏頭痛因其病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作，疼痛程度劇烈，嚴(yán)重困擾患者生活，同時(shí)?？梢鹉X卒中、認(rèn)知功能障礙等，還與諸多如焦慮、抑郁、躁狂等精神類(lèi)疾病相關(guān)[4]，給社會(huì)和個(gè)人造成了巨大的負(fù)擔(dān)[5]。鑒于慢性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未明確[6]，目前西醫(yī)臨床尚缺乏治療該病的有效藥物，僅以緩解癥狀為主，使該病沒(méi)有得到有效的治療和良好的控制[7-8]，臨床上一直在尋找療效好、安全性高的治療方案[9]。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為慢性偏頭痛歸于“頭風(fēng)”范疇，歷代醫(yī)家對(duì)其論述頗多[10]。中醫(yī)藥治療能夠“整體調(diào)節(jié)”，在減少偏頭痛的發(fā)作頻率、緩解頭痛癥狀、提高生活質(zhì)量方面有優(yōu)勢(shì)[11]?，F(xiàn)階段中醫(yī)藥在繼承前人的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)不少治療慢性偏頭痛效果較好的方藥[12-13]，但對(duì)偏頭痛慢性化的診斷到治療均缺乏系統(tǒng)的探討。因此本研究旨在通過(guò)對(duì)現(xiàn)階段中醫(yī)藥治療慢性偏頭痛的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，應(yīng)用現(xiàn)代信息技術(shù)挖掘手段，探討中醫(yī)藥復(fù)方對(duì)慢性偏頭痛治療的組方用藥規(guī)律，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

本研究選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)為維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)等電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，以題名、主題詞、關(guān)鍵詞為檢索入口，檢索式為：（偏頭痛or 慢性偏頭痛or 頑固性頭痛or頭風(fēng)）and（中醫(yī)or 中藥or 中草藥or 中醫(yī)藥）。對(duì)2013年1 月至2020 年12 月以來(lái)報(bào)道的以中藥復(fù)方為主治療慢性偏頭痛的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①2013 年1 月至2020 年12 月省級(jí)以上期刊發(fā)表的中藥復(fù)方、中藥復(fù)方聯(lián)合針灸、中藥復(fù)方聯(lián)合西藥、中藥復(fù)方聯(lián)合其他綜合療法治療慢性偏頭痛的各種臨床文獻(xiàn)和碩博士畢業(yè)論文。②納入文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：臨床觀察病例選擇的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)》[1]慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；或者符合《神經(jīng)病學(xué)》[14]診斷標(biāo)準(zhǔn)；或者符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]中慢性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③病例樣本量＞30 例。④有確定的臨床療效的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①中藥復(fù)方方藥記錄不全。②經(jīng)驗(yàn)性、綜述性、理論探討性及個(gè)案報(bào)道。③重復(fù)發(fā)表研究文獻(xiàn)，本研究?jī)H選用1 次。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理、量化及數(shù)據(jù)庫(kù)建立

以《中藥學(xué)》[16]為基準(zhǔn)對(duì)檢索文獻(xiàn)的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范，確定中藥正名，保證中藥名稱(chēng)的統(tǒng)一，建立Excel 數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用Excel 2019 對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)里的中藥使用頻次、功效類(lèi)別、性味歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用SPSS Statistics 20、SPSS Modeler 18.0 軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析

通過(guò)篩選共有符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)236 篇，涉及255 組方劑，文獻(xiàn)研究建立的數(shù)據(jù)庫(kù)中共錄入中藥165 味，其中發(fā)現(xiàn)高頻中藥36 味（頻次≥27 次）。見(jiàn)表1。

表1 常用36 味高頻中藥（頻次≥27 次）

2.2 藥物分類(lèi)

對(duì)高頻中藥進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果示藥物類(lèi)別以活血化瘀、平肝息風(fēng)、補(bǔ)益氣血藥居多。見(jiàn)圖1。

圖1 高頻中藥分類(lèi)統(tǒng)計(jì)

2.3 藥性統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)高頻中藥藥性，每一味中藥對(duì)應(yīng)一種藥性，其中藥性為微寒、微溫者全部統(tǒng)計(jì)為寒、溫。統(tǒng)計(jì)結(jié)果示藥性以溫性藥物居多。見(jiàn)圖2。

圖2 高頻中藥藥性分布

2.4 藥味統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)高頻中藥藥味，其中每一種中藥可對(duì)應(yīng)多種藥味。統(tǒng)計(jì)結(jié)果示藥味以辛味藥居多。見(jiàn)圖3。

圖3 高頻中藥藥味分布

2.5 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)高頻中藥歸經(jīng)，其中每味中藥可歸屬多條經(jīng)脈。統(tǒng)計(jì)結(jié)果示歸肝、脾經(jīng)的藥物居多。見(jiàn)圖4。

圖4 高頻中藥歸經(jīng)分布

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運(yùn)用Apriori 算法，設(shè)置最低條件支持度15%，最小規(guī)則置信度85%，最大前項(xiàng)數(shù)5 等條件挖掘方劑中潛在中藥組合，共得核心組合23 組。見(jiàn)表2。

表2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥15%，置信度≥85%）

2.7 聚類(lèi)分析

運(yùn)用SPSS Statistics 20 對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，采用系統(tǒng)聚類(lèi)法中的Ward 聯(lián)接法，度量標(biāo)準(zhǔn)選用二分類(lèi)的平方Euclidean 距離，取類(lèi)間距離10，聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表3，聚類(lèi)情況見(jiàn)圖5。

圖5 高頻中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

表3 高頻中藥聚類(lèi)分析

3 討論

通過(guò)分析文獻(xiàn)篩選出高頻中藥36 種，其中川芎在處方中出現(xiàn)頻率極高，占81.2%。這與“川芎為治療各類(lèi)頭痛的要藥”[6]觀點(diǎn)相一致。同時(shí)現(xiàn)代研究川芎對(duì)心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)具有多方面的藥理活性，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、細(xì)胞保護(hù)等作用[17-20]。故無(wú)論風(fēng)寒或濕熱或虛瘀所致慢性偏頭痛，川芎均可隨證治之，如李東垣言“頭痛須用川芎，如不愈，各加引經(jīng)藥”。

高頻中藥分類(lèi)以活血化瘀、平肝熄風(fēng)、補(bǔ)益氣血三類(lèi)藥物最多，這與現(xiàn)代研究認(rèn)為慢性偏頭痛久病致虛致瘀、久病入絡(luò)為其主要病機(jī)相符[21]。同時(shí)在高頻藥物中發(fā)現(xiàn)全蝎、地龍、蜈蚣、僵蠶等大量蟲(chóng)類(lèi)藥物，因伏邪瘀滯脈絡(luò)，臨床非常規(guī)辛味藥物所能奏效，通絡(luò)須加蟲(chóng)類(lèi)藥物搜剔經(jīng)絡(luò)，方能去除久積之伏邪[22]。

高頻中藥中性味以溫藥居多，以辛為主，歸肝脾經(jīng)。從性味來(lái)講，辛溫藥物能行能散，辛散溫通有開(kāi)堅(jiān)結(jié)、祛寒邪、達(dá)郁氣、散瘀血之效，可助陽(yáng)行陰、宣通經(jīng)絡(luò)以達(dá)止痛之功[23-25]。就其歸經(jīng)而言，肝藏血主疏泄，脾統(tǒng)血主升清，全身氣血條暢賴(lài)此二臟功能協(xié)調(diào)，若失調(diào)則氣滯血瘀[26-27]，因此常常肝脾同治使氣機(jī)調(diào)、瘀滯通。

從關(guān)聯(lián)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥對(duì)以川芎為核心藥物，其中藥對(duì)川芎-甘草、川芎-白芍、川芎-白芷、川芎-當(dāng)歸出現(xiàn)頻率最高（≥90 次）。除常見(jiàn)藥對(duì)外，發(fā)現(xiàn)一些新的藥對(duì)組合如川芎-細(xì)辛、川芎-全蝎、川芎-防風(fēng)、川芎-蔓荊子、川芎-地龍等，這些新的藥對(duì)特點(diǎn)是同屬祛風(fēng)藥物，能搜風(fēng)疏風(fēng)，相須為用，增強(qiáng)祛風(fēng)止痛功效。

從聚類(lèi)分析中發(fā)現(xiàn)聚一類(lèi)用于瘀血阻滯所致頭痛；聚二類(lèi)1 組用于治療氣滯血瘀所致頭痛，2 組用于痰濁所致頭痛，3 組用于風(fēng)濕夾虛所致頭痛；聚三類(lèi)用于肝火上炎所致頭痛；聚四類(lèi)用于外感風(fēng)寒所致頭痛，聚五類(lèi)用于肝陽(yáng)上亢所致頭痛[28]。通過(guò)聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛用藥與外感風(fēng)寒濕邪、痰濁、氣郁與血瘀等阻滯腦絡(luò)，不通則痛及氣血虧虛、髓海不足等腦絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛的病機(jī)相合[16]。

綜上，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)用藥分析發(fā)現(xiàn)治療慢性偏頭痛用藥以活血化瘀、平肝熄風(fēng)、補(bǔ)益氣血等類(lèi)藥物為主，大多選擇藥性屬溫、藥味屬辛、歸肝脾經(jīng)的藥物，另外還發(fā)現(xiàn)一些如川芎-細(xì)辛、川芎-全蝎等治療慢性偏頭痛的新的藥對(duì)及藥物組合。針對(duì)此結(jié)論可結(jié)合慢性偏頭痛發(fā)病機(jī)制展開(kāi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，為慢性偏頭痛的中醫(yī)藥治療提供更多的可行性方案。