神經(jīng)導航聯(lián)合熒光素鈉引導顯微手術(shù)治療成人高級別膠質(zhì)瘤患者預后的影響因素

張義松 張曉軍 孫鵬 王忠 張瑞劍

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017

顱內(nèi)膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腫瘤，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤WHO Ⅲ、Ⅳ級定義為高級別膠質(zhì)瘤，治療上以顯微手術(shù)切除為主，術(shù)后結(jié)合放療、化療等綜合治療。手術(shù)治療的原則是切除全部腫瘤，術(shù)后不增加神經(jīng)功能損傷。由于膠質(zhì)瘤與正常腦組織邊界不清，沿纖維傳導束呈浸潤性生長，臨床上要做到最大程度且安全的切除腫瘤，仍然是神經(jīng)外科醫(yī)生追求的終極目標。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診療規(guī)范中推薦，常規(guī)應(yīng)用神經(jīng)導航、功能神經(jīng)導航、術(shù)中皮層電生理監(jiān)測和術(shù)中實時磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或超聲影像等技術(shù)有助于實現(xiàn)膠質(zhì)瘤最大范圍地安全切除。神經(jīng)導航技術(shù)又稱無框架立體定向技術(shù)，把患者多種影像數(shù)據(jù)導入工作站進行數(shù)據(jù)融合，實時重建腫瘤三維模型。腫瘤周圍的血管和傳導束及腫瘤組織被三維立體呈現(xiàn)。在術(shù)前模擬手術(shù)入路及術(shù)中判斷腫瘤邊界及避開血管、傳導束和功能區(qū)，增加手術(shù)的安全性和腫瘤切除程度方面優(yōu)勢明顯。熒光引導技術(shù)是一種增強腫瘤邊界的可視化技術(shù)，利用熒光藥物標識顯影腫瘤組織以增加腫瘤可辨識度，進而增加手術(shù)切除程度，減少術(shù)中腫瘤的殘留，實現(xiàn)最大范圍的安全切除腫瘤。采用神經(jīng)導航技術(shù)聯(lián)合熒光引導術(shù)中輔助技術(shù)，能夠增加手術(shù)的安全性和腫瘤的切除程度[1-2]。本研究通過總結(jié)應(yīng)用Brain Lab 神經(jīng)導航聯(lián)合熒光素鈉熒光引導技術(shù)輔助下顯微手術(shù)治療成人高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，分析其臨床特點、手術(shù)治療效果及影響術(shù)后生存時間的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科2016 年3 月至2020 年10 月收治的35 例成人高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，所有患者均采用在Brain Lab 神經(jīng)導航聯(lián)合熒光素鈉熒光引導技術(shù)輔助下顯微手術(shù)治療，其中男21 例，女14 例；年齡29～87 歲，平均（59.3±12.8）歲；病程3～12 周；臨床癥狀頭痛及頭暈20 例，肢體活動障礙10 例，癲癇發(fā)作9 例，意識障礙5 例，失語3 例。入組標準：①年齡＞18 歲，術(shù)前影像學檢查考慮顱內(nèi)幕上腫瘤性占位病變，無手術(shù)禁忌；②術(shù)前患者未接受任何形式的治療，并簽署手術(shù)知情同意書；③應(yīng)用Brain Lab 神經(jīng)導航聯(lián)合熒光素鈉熒光引導術(shù)中輔助技術(shù)下完成顯微手術(shù)；④術(shù)后病理診斷為高級別膠質(zhì)瘤，并按照2007 年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO 分類進行病理分級[3]。排除標準：①治療中未執(zhí)行醫(yī)囑，影響手術(shù)效果；②病例資料和隨訪資料不完整。本研究課題符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求，符合倫理學標準。

1.2 影像學表現(xiàn)

頭顱MRI 提示顱內(nèi)幕上腫瘤性占位病變，T1 加權(quán)像為等或低信號，T2 加權(quán)像為高信號，大多數(shù)病例圖像上呈混雜信號，病變形態(tài)不規(guī)則，占位效應(yīng)和瘤周圍水腫明顯，壞死或囊變多見，病變增強均有強化，呈不規(guī)則花環(huán)樣強化。腫瘤位于額葉11 例，顳葉7 例，島葉4 例，額顳葉4 例，丘腦3 例，額頂葉3 例，顳頂葉2 例，其中多發(fā)膠質(zhì)瘤3 例。腫瘤位于功能區(qū)16 例，非功能區(qū)19 例。

1.3 手術(shù)切除程度及術(shù)中輔助技術(shù)

1.3.1 手術(shù)切除程度的判斷 根據(jù)術(shù)前及術(shù)后頭顱MRI[（術(shù)前腫瘤體積-術(shù)后殘留腫瘤體積）/術(shù)前腫瘤體積]評估腫瘤切除情況，腫瘤切除≥90%為全切除，腫瘤切除<90%為非全切除。

1.3.2 多模態(tài)神經(jīng)導航術(shù)中輔助技術(shù) 患者術(shù)前頭顱計算機斷層掃描術(shù)、MRI、彌散張量成像、磁共振血管成像、磁共振靜脈成像原始醫(yī)學數(shù)字影像和通訊數(shù)據(jù)錄入Brain Lab 導航工作站數(shù)據(jù)重建，設(shè)計皮膚切口、骨窗范圍、皮層入路，勾畫腫瘤，辨別重要纖維束與腫瘤的毗鄰關(guān)系。全麻插管麻醉顯效后May field 三釘頭架固定頭部，患者信息錄入導航工作站，安裝Brain lab 參考頭架，使用Z-touch 激光和/或?qū)Ш桨糇裕猿晒髮Ш教结樄串嬆[瘤體表投影，確定頭皮切口和骨窗大小。切開硬腦膜前，再次使用導航探針判斷腫瘤深度、范圍及邊界，避開重要動脈、靜脈及功能區(qū)，術(shù)中導航探針反復多次幫助辨別腫瘤邊界，完成腫瘤切除。

1.3.3 熒光素鈉熒光引導技術(shù) 在術(shù)前或切開硬膜前1.5 h 做熒光素鈉皮試，熒光素鈉注射液（歷設(shè)得5 ml/500 mg 和廣州梧州3 ml/600 mg）稀釋為1% 5 ml 靜脈滴注，觀察患者生命體征有無變化，皮膚有無皮疹。15 min 后無異常者視為皮試陰性，隨后緩慢靜脈滴注熒光素鈉注射液（1.5～2.0 mg/kg），完成熒光素鈉的給藥過程。6 h 內(nèi)完成顯微鏡下操作的病例術(shù)中無需二次給藥。切開硬腦膜后激活Yellow 560 熒光模式，在熒光顯微鏡模式下觀察和完成腫瘤切除。白光模式和熒光模式切換方便，不額外增加手術(shù)時間。在熒光模式下腫瘤中心區(qū)域呈黃色，腫瘤周邊區(qū)域呈淺黃色，腫瘤周圍正常腦組織無黃染。

1.4 術(shù)后綜合治療

部分患者術(shù)后4～6 周接受放療聯(lián)合輔助化療。放射治療照射總劑量為54～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1 次/d，分割為30～33 次。化療采用替莫唑胺（廠家：杭州默沙東利藥有限公司；批號：H20171；規(guī)格：100 mg/粒）同步放療聯(lián)合輔助化療的標準給藥方案（Stupp 方案）和劑量密度給藥方案。

1.5 隨訪

據(jù)患者病情和腫瘤病理級別，術(shù)后間隔3～6 個月進行門診復查，影像學復查判斷腫瘤是否復發(fā)，計算生存時間。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，用Kaplan-Meier 法計算總體生存率，單因素分析采用logrank 法檢驗，多因素分析采用Cox 回歸模型評估獨立危險因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

術(shù)后WHO Ⅲ級14 例（間變星形細胞瘤9 例和間變少突膠質(zhì)細胞瘤5 例），WHO Ⅳ級膠質(zhì)母細胞瘤21 例。Ki-67 陽性表達率≥20%的有17 例，Ki-67 陽性表達率＜20%的有18 例。

2.2 手術(shù)切除程度與并發(fā)癥

腫瘤全切24 例，非全切11 例。術(shù)后肺部感染4 例，其中2 例行氣管切開。顱內(nèi)感染1 例，1 例術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓并接受植入濾器介入治療。

2.3 隨訪結(jié)果和生存情況

隨訪截至2021 年5 月，隨訪時間為6～60 個月，平均為（22.4±8.6）個月。術(shù)后腫瘤復發(fā)22 例，腫瘤復發(fā)死亡20 例，患者1 年生存率為76.4%，2 年生存率為44.4%，3 年生存率為23.8%（圖1）。不同病理級別患者生存率見表1。

圖1 患者的總體Kaplan-Meier 生存曲線

表1 不同病理級別患者的生存率[例（%）]

2.4 預后分析

不同性別、腫瘤部位、切除程度、病理級別、Ki-67指標、治療方式及有無癲癇和并發(fā)癥患者的存活率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表2。腫瘤部位（RR=0.105，P=0.001）、并發(fā)癥（RR=7.406，P=0.026）和Ki-67 指標（RR=3.524，P=0.028）是成人高級別膠質(zhì)瘤患者生存時間的影響因素。術(shù)后有無并發(fā)癥和Ki-67 陽性指標是患者預后的獨立危險因素（P ＜0.05），見表3。

表2 影響成人高級別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后生存時間的單因素分析

表3 Cox 多因素分析影響35 例成人高級別膠質(zhì)瘤預后的因素

3 討論

惡性腫瘤約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的29.7%，這其中約80%是神經(jīng)膠質(zhì)瘤[4]。在膠質(zhì)瘤手術(shù)治療中，膠質(zhì)瘤切除程度直接影響著患者的預后[5]。臨床上要做到腫瘤最大范圍的切除和神經(jīng)功能最小程度的損害之間的平衡，單純依靠顯微手術(shù)技術(shù)是遠遠不夠的。基于多模態(tài)影像神經(jīng)導航技術(shù)和術(shù)中熒光引導技術(shù)能夠幫助神經(jīng)外科醫(yī)生實現(xiàn)這一目標[6]。

3.1 術(shù)中輔助技術(shù)

熒光引導技術(shù)是一種能增強腫瘤邊界的可視化技術(shù)，利用熒光藥物顯影腫瘤細胞以增加腫瘤與正常腦組織可辨別性，進而增加腫瘤手術(shù)切除的程度，減少術(shù)中腫瘤的殘留，實現(xiàn)最大范圍的安全切除腫瘤組織，提高患者的生存率[7]。小劑量熒光素鈉引導下膠質(zhì)瘤與正常腦組織邊界可辨識度高，能夠提高腫瘤的切除程度，且無過敏和藥物不良反應(yīng)[8]。由于熒光素鈉作用機制不同于5-氨基乙酰丙酸，周圍正常腦組織也可以被熒光素鈉染色呈黃色，術(shù)者仍需要依據(jù)影像學檢查和臨床經(jīng)驗來判斷黃染的組織是否真正需要切除[9-10]。本研究使用的熒光素鈉未出現(xiàn)過敏病例，無藥物不良反應(yīng)，提示熒光素鈉引導下惡性膠質(zhì)瘤切除是安全的。神經(jīng)導航技術(shù)能將患者數(shù)字影像數(shù)據(jù)與實際解剖結(jié)構(gòu)進行融合，實時重建腫瘤三維空間結(jié)構(gòu)。模擬手術(shù)入路，判斷腫瘤邊界及腫瘤切除范圍，增加手術(shù)的安全性和腫瘤切除程度，能夠延長患者的無進展生存期和總生存期[11]。兩種術(shù)中輔助技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用能夠增加膠質(zhì)瘤手術(shù)安全性和腫瘤切除率，實現(xiàn)最大安全切除腫瘤的目標[12-15]。

3.2 預后因素分析

患者性別、年齡、術(shù)前卡式功能狀態(tài)評分、腫瘤部位、術(shù)前有無癲癇發(fā)作、術(shù)后WHO 病理分級、腫瘤的切除程度、術(shù)后有無并發(fā)癥和術(shù)后是否接受放療和化療的治療方案，這些因素均影響膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的預后效果[16-18]。Ki-67 是一種增殖細胞相關(guān)抗原，主要用于標記增殖周期中的細胞，Ki-67 陽性表達率越高，腫瘤分化越差，預后也越差[19]。Ki-67 的高表達與膠質(zhì)瘤患者的無進展生存期和總生存期的降低有明顯相關(guān)性，meta 分析顯示Ki-67 陽性表達率是膠質(zhì)瘤患者預后不良的預測因素[20-22]。本研究結(jié)果顯示，Ki-67 陽性表達率是影響成人高級別膠質(zhì)瘤患者總生存率的獨立危險因素。臨床上是否可以用Ki-67 陽性表達率20%來分界預后的好與差，尚需大樣本病例加以驗證。腫瘤的切除程度影響預后毋庸置疑，膠質(zhì)瘤手術(shù)切除率是判斷預后的獨立危險因素[23]。本組病例腫瘤切除程度不是判斷預后的獨立危險因素，可能與本組病例偏少有關(guān)。對于膠質(zhì)瘤術(shù)后放療和化療的作用也是非常重要的，直接影響患者的總生存率[24]。手術(shù)切除腫瘤術(shù)后聯(lián)合放化療是新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤的標準治療方案[25]。

綜上所述，神經(jīng)導航聯(lián)合顯微鏡下熒光素鈉引導術(shù)中輔助技術(shù)，可以增加膠質(zhì)瘤顯微手術(shù)切除腫瘤的程度，提高手術(shù)的安全性。手術(shù)后并發(fā)癥和Ki-67指標是成人膠質(zhì)瘤預后的影響因素，可作為判斷預后的重要指標。