阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼方案治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的效果

韓翠云 張士秀 洪秀

安徽省蕪湖市第五人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽蕪湖 241000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病率、死亡率高[1-4]，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至晚期。部分晚期NSCLC 患者驅(qū)動(dòng)基因突變，其中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變是晚期NSCLC 重要驅(qū)動(dòng)基因之一，EGFR 突變率可達(dá)50%以上，克爾斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma virus oncogene homolog，KRAS）突變可達(dá)20%以上[5-6]。近幾年驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)[7-9]，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療肺癌使患者獲取生存受益[10]。阿帕替尼是一種小分子多靶點(diǎn)的TKI藥品，可抑制腫瘤血管形成[11]。但是關(guān)于阿帕替尼、吉非替尼片聯(lián)合方案治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 的效果尚未完全清楚，仍需挖掘。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年12 月至2019 年12 月安徽省蕪湖市第五人民醫(yī)院收治的102 例驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①EGFR 陽(yáng)性、TKI突變晚期NSCLC[12]；②年齡＞18 歲；③預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；④TNM 分期為Ⅳ期且病灶可測(cè)量；⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分[13]＞60 分；⑥簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、局部感染或全身感染；②合并免疫功能缺陷、不可控內(nèi)科疾病；③合并其他抗腫瘤藥物治療、藥物過(guò)敏；④合并精神系統(tǒng)疾病、妊娠、哺乳。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療中死亡；②失訪；③未完成治療。

按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、研究組，兩組各51 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組給予卡鉑（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：9J0124B01）、培美曲塞（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：9K0074B05）、吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，生產(chǎn)批號(hào)：DCED9196）治療，化療前根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行利尿、保肝等常規(guī)治療，第1 天將培美曲塞500 mg/m2溶于200 ml 生理鹽水，混勻后靜脈滴注，第2～3 天將卡鉑（AUC=5）溶于500 ml 葡萄糖注射液，混勻后遮光靜脈滴注，28 d 為1 個(gè)療程；口服吉非替尼250 mg/次，1 次/d，28 d 為1 個(gè)療程。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，生產(chǎn)批號(hào)：190723KF），起始劑量為250 mg/次，14 d 內(nèi)增至850 mg/次，1 次/d。持續(xù)治療4 個(gè)療程后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 抗腫瘤療效 參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版[14]，包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stability disease，SD）、疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。臨床控制率＝（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀緩解率＝（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 患者治療前后分別空腹抽取靜脈血，用MPI-A 型多功能化學(xué)發(fā)光分析儀（化學(xué)發(fā)光免疫法）測(cè)定血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原（CYFRA21-1）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）含量。

1.3.3 藥物安全性 參照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[15]，記錄服藥期間高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、手足綜合征的發(fā)生情況。

1.3.4 生存率 自患者治療后隨訪12 個(gè)月，每個(gè)月電話或門(mén)診隨訪1 次，出現(xiàn)NSCLC 癌因死亡則隨訪終止，計(jì)算總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組抗腫瘤療效比較

研究組臨床控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組客觀緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組抗腫瘤療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組CEA、CYFRA21-1、CA125 水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組高血壓、蛋白尿總發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組骨髓抑制、手足綜合征總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

2.4 兩組生存率比較

兩組均無(wú)失訪患者；研究組總生存率為68.63%（35/51），高于對(duì)照組的49.02%（25/51），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.048，P=0.044）。

3 討論

NSCLC 與吸煙、環(huán)境污染等有關(guān)[16-17]，可誘發(fā)淋巴結(jié)、腦等嚴(yán)重病變。目前尚無(wú)治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 的統(tǒng)一方法，基礎(chǔ)化療為常用手段，但患者耐受性差，故探討治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 方案意義重大。

本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼、吉非替尼片聯(lián)合方案用于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 可增強(qiáng)抗腫瘤療效，延長(zhǎng)近期生存率。雖然甲磺酸阿帕替尼增加了高血壓、蛋白尿的毒副作用，但不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥治療后可緩解，且研究組臨床控制率高于對(duì)照組，同時(shí)甲磺酸阿帕替尼受益效果可靠。吉非替尼是一種EGFRTKI 的分子靶向治療藥物，可抑制機(jī)體EGFR 細(xì)胞內(nèi)段酪氨酸激活酶活性，阻斷腫瘤增殖信號(hào)傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、中性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到阻礙實(shí)體瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的效果[18-22]。惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲均依賴于新生腫瘤血管生成，抑制腫瘤血管形成可抑制腫瘤的增殖、分化[23-27]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體是腫瘤血管形成的重要信號(hào)通路，VEGF 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、存活，同時(shí)還可調(diào)動(dòng)機(jī)體調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)；VEGF 與VEGF 受體-2 結(jié)合可激活絲裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C 等多種途徑信號(hào)通路，在細(xì)胞增殖、遷移、血管生成中發(fā)揮重要作用[28-29]。甲磺酸阿帕替尼與VEGF 受體-2 的三磷酸腺苷位點(diǎn)結(jié)合，抑制VEGF受體-2 酪氨酸激酶活性，阻斷腫瘤增殖信號(hào)傳遞，抑制腫瘤血管生成，加速腫瘤細(xì)胞凋亡。

綜上，阿帕替尼、吉非替尼片聯(lián)合方案治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 可增強(qiáng)抗腫瘤效果，降低腫瘤標(biāo)志物，延長(zhǎng)近期生存率且安全性良好。