貝伐珠單抗聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液meta 分析

王博 劉佳佳 萬海玉 張小艷 鄭繪霞

1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西太原 030000；2.山西省中醫院腫瘤科，山西太原 030000；3.山西醫科大學第一醫院病理科，山西太原 030000

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是肺癌最常見及不良影響最深遠的并發癥，在非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者中，約15%的患者在診斷時便出現MPE，50%的患者最終會發展為MPE[1-2]。MPE 的發生通常表明晚期癌癥預后不良。有研究表明，NSCLC 細胞可產生和分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth permeability factor，VEGF），可促進胸腔積液的生成集聚、促使生成血管內皮、并協助腫瘤轉移，從而致使病癥加重進展[3]。貝伐珠單抗是一種抗VEGFA 單克隆抗體，可抑制腫瘤血管生成，已廣泛應用于肺腺癌[4]。此外貝伐單抗能與化療藥物協同作用，共同遏制胸腔積液的不斷產生及集聚[5]，從而使貝伐珠單抗聯合順鉑胸腔灌注治療成為日常醫療工作中管理MPE 的有效方案，因此本研究對該方案治療MPE 的臨床效果進行全面的系統評價，以便對該方案后續治療應用及研究提供循證數據學的支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準。①研究構架：設計符合臨床隨機對照法，文中提及“隨機入組”；②研究對象：肺癌MPE。年齡、性別、地域、種族不限；③對照措施：單純順鉑胸腔灌注；④干預措施：貝伐珠單抗聯合順鉑胸腔灌注；⑤研究結果評價指標：臨床療效。

排除標準。①摘要、會議論文、信件和數據錯誤及缺失的期刊文獻；②一稿多發；③研究進展類、病例分享類、會議指南類、基礎研究類；④原始數據或資料數據不全或不符；⑤非完全隨機對照試驗研究；⑥無研究結果評價指標；⑦回顧性研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方、重慶維普、中國生物醫學文獻服務系統及PubMed、Embase、Central、Medline。檢索起止日期：數據庫始建至2021 年8 月。以“肺癌”“肺惡性腫瘤”，“胸腔積液”“惡性胸水”，“貝伐珠單抗”“安維汀”三方面的隨機對照試驗為中文檢索詞；以“lung cancer”“lung neoplasm”“Malignant Pleural Effusion”“bevacizumab”“avastin”為英文檢索詞進行檢索。

1.3 質量評價

遵循Cochrane Review Handbook 5.0 標準，由兩名系統評價員評價納入文獻報告質量。如若意見相左，再提請第三名評價員參與質量評估的相關討論協商，最終達成一致意見。

1.4 統計學方法

資料數據的歸納總結、meta 分析擬用RevMan 5.3 軟件進行。選用I2定量分析檢驗納入文獻之間有無異質性，將P ＜0.1 設為檢驗標準，若如P ＜0.1、I2＜50%，即表明所納文獻間異質性較小，應選用固定效應模型，相反則擬用隨機效應模型；采用比值比（odds ratio，OR）分析療效指標，并標示95%的可信區間（confidence interval，CI）。擬用“倒漏斗”圖分析多篇文獻間有無發表偏倚。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

本研究初檢共得到460 篇文獻，經過多次篩選后，共納入17 篇文獻[6-22]。見圖1。共納入1028 例患者，其中試驗組入組517 例，對照組入組511 例。基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質量評價

本研究最終納入17 篇[6-22]文獻，遵循Cochrane Review Handbook 5.0 標準，評價納入文獻報告質量。其質量評價情況見圖2～3。

圖2 文獻質量評價

2.3 mate 分析結果

2.3.1 臨床療效

本研究所納入的17 篇[6-22]臨床研究文獻均報道了貝伐單抗聯合順鉑胸腔灌注的醫治效果且療效評價均參照實體瘤評價標準進行，總樣本量為1028 例，其中試驗組入組517 例，對照組入組511 例。經由異質性分析，17 篇[6-22]臨床研究文獻的數據結果間不存在異質性（P=1.00，I2=0%），故數據分析擬用固定效應模型。meta 分析結果顯示，試驗組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（OR=4.02，95%CI：2.97～5.43，P ＜0.000 01）。見圖4。“倒漏斗”圖分析最終納入的17 篇[6-22]臨床研究文獻。結果顯示對稱性較好，各臨床研究文獻間發表性偏倚較小。見圖5。

圖3 文獻質量評價

圖4 臨床療效

2.3.2 胸腔積液中VEGF 表達水平

本研究納入的17 篇[6-22]文獻中有9 篇[7,9-10,14-15,17,19-20,22]文獻對治療前后胸腔積液中VEGF 的表達水平進行比較，經由異質性分析，9 篇文獻相關數據間有異質性（P ＜0.01，I2=99%），故數據分析使用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，試驗組胸腔積液中VEGF 水平優于對照組，差異有統計學意義（MD=53.24，95%CI：-55.46～-51.03，P ＜0.000 01）。見圖6。

圖6 內皮生長因子表達水平

2.3.3 血清癌胚抗原水平

本研究納入的17 篇文獻中有3 篇[7,10,20]文獻對治療前后血清癌胚抗原水平進行比較，經由異質性分析，3 篇文獻相關數據間有異質性（P=0.06，I2=99%），故擬用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，兩組血清癌胚抗原比較，差異無統計學意義（MD=7.93，95%CI：-16.34～0.48，P=0.06）。見圖7。

圖7 血清癌胚抗原水平

2.3.4 總不良反應發生率

本研究納入的17 篇文獻中有7 篇[7-9,11,13,15,17]文獻，對比分析了用藥后總不良反應，經由異質性分析，7 篇文獻相關數據間不存在異質性（P=0.69，I2=0%），故擬用固定效應模型。meta 分析結果顯示，兩組總體不良反應率比較，差異無統計學意義（OR=0.72，95%CI：0.45～1.17，P=0.18）。見圖8。

圖8 總不良反應發生率

2.3.4.1 消化道不良反應 本研究納入的17 篇[6-22]文獻中有9 篇[6-9,11,13,15-17]文獻對治療后消化道不良反應進行比較，經由異質性分析，9 篇文獻的相關數據結果間不存在異質性（P=0.78，I2=0%），故擬用固定效應模型。meta 分析結果顯示，對照組消化道不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（OR=0.64，95%CI：0.43～0.96，P=0.03）。見圖9。

圖9 消化道不良反應

2.3.4.2 骨髓抑制 本研究納入的17 篇[6-22]文獻中有10 篇[6-9,11-13,15-16,20]文獻對治療后骨髓抑制情況進行比較，經由異質性分析，10 篇文獻的相關數據結果間無異質性（P=0.99，I2=0%），故擬用固定效應模型。meta 分析結果顯示，兩組骨髓抑制比較，差異無統計學意義（OR=0.88，95%CI：0.56～1.38，P=0.57）。見圖10。

圖10 骨髓抑制

2.3.4.3 肝腎功能損傷 本研究納入的17 篇[6-22]文獻中有4 篇[6,12,16,20]文獻對治療后肝腎功能損傷情況進行比較，經由異質性分析，4 篇文獻的相關數據結果間無異質性（P=0.61，I2=0%），故擬用固定效應模型。meta 分析結果顯示，兩組肝腎功能損傷比較，差異無統計學意義（OR=1.44，95%CI：0.76～2.73，P=0.27）。見圖11。

圖11 肝腎功能損傷

3 討論

肺癌是全球發病率較高的惡性腫瘤之一[23]，早期病情病癥多隱匿，僅有咳嗽、胸部不適等表現，較易被患者忽視或處理不當，因此一旦確診通常處于中晚期[24]。此時，肺癌的治療難度大大增加，預后極差[25]。而針對腫瘤患者5 年生存率的相關數據分析表明，肺癌患者遠低于各類腫瘤患者，僅有5%～10%[26]。作為與晚期肺癌緊密相關的臨床表現，MPE 的產生與血清或血漿中高水平的VEGF 有關[27-29]。VEGF 在MPE 生成集聚中發揮著舉足輕重的作用[30]。作為內皮生長因子家族成員之一，VEGF 不僅最為重要，且同時是增加血管通透性和觸發內皮細胞遷移的有效刺激因子[31-32]。而貝伐珠單抗與VEGFA 結合后，可直接施效于血管內皮細胞，從而影響其分裂增殖、成熟分化、遷移定居，減弱VEGFA 依賴性腫瘤血管形成，使腫瘤血管正常化，在促使肺癌細胞凋亡的同時，亦可促血管內皮細胞凋亡，從而使得與VEGF 相關的新生血管生成受阻[33]。而可發揮硬化胸膜、減低積液滲出之效的順鉑，由于上述優勢成為臨床胸腔灌注的常用抗腫瘤藥物；故胸腔灌注順鉑的同時加用貝伐珠單抗，可明顯提升胸腔內藥物濃度以便直接施效于胸膜及胸腔積液，殺傷腫瘤細胞，從而使得胸腔內VEGF 的含量顯著下降[34]。

總之，貝伐珠單抗聯合順鉑胸腔灌注在改善患者胸悶、氣短等臨床癥狀及胸水VEGF 等方面效果理想。目前臨床，對于其胸腔灌注的臨床療效及不良反應尚未明確，且由于之前的研究，在不同程度上都存在研究對象基數偏小、研究設計及內容的欠合理/不全面等諸多不足，使得難以明確評價貝伐珠單抗聯合順鉑治療MPE 的臨床效果。

因此，本研究采用循證醫學方法探討貝伐珠單抗聯合順鉑胸腔灌注醫治MPE 的臨床效果，比較兩種治療方案，發現順鉑加用貝伐珠單抗的治療效果更優。本研究通過綜合分析多篇文獻、研究樣本量的充分豐富，更為準確無誤、簡明高效地從多個維度探究辨析此方案胸腔灌注醫治MPE 的療效；也更為中立、客觀地評價了行該方案灌注醫治的可行性、實時性以及精準高效性。但本研究同樣也存在欠缺之處。首先，雖然進行了中英文檢索，但由于檢索出英文相關研究文獻較少，且部分存在不符合納排標準或與中文文獻重復的問題，在綜合分析重復文獻后，發現中文較同篇英文文獻數據更為完整，故最終納入的臨床研究文獻均為中文文獻，致使綜合分析在一定程度上欠缺全面性；且納入文獻普遍存在試驗研究所用的方法學質量較低，分配隱藏方案及盲法未提及等不足。故本研究僅初步探討辨析了貝伐珠單抗聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌MPE，亟待更大量更深入更全面的大樣本量的大數據，及多部門、多中心、多聯動的相關研究的開展。