我院呼吸科銅綠假單胞菌耐藥性變遷及抗菌藥物合理性分析

武阿龍 黃健 徐丙發

安徽醫科大學第三附屬醫院藥學部，安徽合肥 230061

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是呼 吸科院內感染的重要條件致病菌，當機體免疫力降低或菌群紊亂時易導致感染[1-2]。近年來，由于抗菌藥物的大量使用或不合理使用等導致細菌獲得性耐藥增加，使得抗感染治療變得越來越棘手[3-4]。為進一步了解近年來呼吸科PA 耐藥性情況，本研究對安徽醫科大學第三附屬醫院（以下簡稱“我院”）呼吸科2013—2020 年PA 的檢出情況及抗菌藥物選用情況進行回顧性點評和總結，為臨床抗PA 藥物合理使用提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢驗科信息系統（laboratory information system，LIS）收集我院呼吸內科2013—2020 年住院患者送檢的各類標本中分離培養的PA，抗菌藥物敏感性參照美國臨床實驗室標準化研究協會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2016 年版[5]的要求進行評判。

1.2 納入及排除標準

2013—2020 年診斷為肺部感染、檢出PA 且評判為致病菌的呼吸科住院患者；排除相同患者、相同部位的重復患者，通過醫院管理信息系統（hospital information system，HIS）收集住院患者年齡、性別、科室、住院時間、出院診斷、ICU 入住情況及近期抗菌藥物使用情況、各種侵入性操作、基礎疾病和預后等臨床資料。

1.3 研究方法

根據藥敏結果將納入患者分為耐碳青霉烯類PA（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，CRPA）組（31 例）和非耐碳青霉烯類PA（non-carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，NCRPA）組（127 例）。根據專家共識[6]，該院抗菌藥物科學化管理（anti-microbial stewardship，AMS）小組制定《銅綠假單胞菌感染患者抗菌藥物使用評價標準（2017）》，并對PA 感染患者抗菌藥物使用情況進行點評。每例患者分別由1 名臨床專家和1 名藥學專家點評其抗菌藥師使用合理性，如評價不一致則提交第3 名臨床或藥學專家再次點評，并以第3 次點評結果為準。

1.3 統計學方法

采用WHONET 軟件進行病原菌匯總統計，采用SPSS 17.0 軟件對所得數據進行統計分析。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2013—2020 年我院全院PA 及呼吸科耐藥性變遷

全院及呼吸科PA 對常用抗革蘭氏陰性菌（Gramnegative，G-）藥物的耐藥性均表現為先下降后上升的趨勢，2015 年以前是逐年下降，2015 年后逐年升高，其中三、四代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）、含酶抑制劑（哌拉西林他唑巴坦）、碳青霉烯類（亞胺培南）表現明顯。阿米卡星變化幅度較小，而左氧氟沙星變化幅度較大；2018 年以后，PA 對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐藥率上升更顯著（圖1～2）。與全院比較，呼吸科PA 對碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類耐藥率較高，對三、四代頭孢菌素、含酶抑制劑耐藥率稍低（圖3）。

圖1 2013—2020 年全院PA 對主要抗菌藥物耐藥率的變化趨勢

圖2 2013—2020 年呼吸科PA 對主要抗菌藥物耐藥率變化趨勢

圖3 我院和呼吸科PA 對主要抗菌藥物耐藥率比較（%）

2.2 抗菌藥物選擇合理性分析

共納入158 例PA 感染的呼吸科住院患者。CRPA 組死亡率高于NCRPA 組，抗菌藥物選擇的合理率低于NCRPA 組，差異有統計學意義（P ＜0.05 或P <0.01）。見表1。

表1 兩組PA 患者抗菌藥物選擇及轉歸情況比較[例（%）]

2.2.1 NCRPA 組抗菌藥物的選擇 NCRPA 組的127 例患者有83 例單用抗菌藥物，其中73 例選擇的是含酶抑制劑復合制劑和碳青霉烯類，有8 例選擇的是對PA 療效較差的二、三代頭孢菌素；44 例聯用抗菌藥物中，有大部分是采用含酶抑制劑+左氧氟沙星，有3 例是頭孢菌素+阿奇霉素，1 例為阿莫西林克拉維酸鉀+阿奇霉素（表2）。根據評判標準，共12 例患者（占比為9.45%）被評為抗菌藥物選擇不合理，這些患者選擇的是對PA 療效較差二代頭孢菌素（頭孢替安、頭孢孟多）、頭霉素（頭孢西丁）、三代頭孢菌素（頭孢甲肟、頭孢噻肟等）、阿莫西林克拉維酸鉀等；雖然其中4 例患者聯合使用抗菌藥物，但聯用的是對PA 不敏感的阿奇霉素。

表2 碳青霉烯類敏感PA 患者抗菌藥物選擇（例）

2.2.2 CRPA 組抗菌藥物的選擇 31 例患者中，有19 例患者采用單一抗菌藥物，以含酶抑制劑、碳青霉烯類為主（各11 例、6 例），選擇左氧氟沙星和頭孢唑肟的各1 例。12 例聯用的患者以聯用氟喹諾酮類的較多（5 例），聯用阿奇霉素的3 例，聯用阿米卡星的2 例、聯用米諾環素和替加環素各1 例（表3）。根據評判標準，共有22 例患者被評為選擇抗菌藥物不合理（占比為70.97%），其中有19 例未能根據藥敏結果選擇抗菌藥物聯用，有3 例聯用選擇的是對PA 不敏感的阿奇霉素。

表3 耐碳青霉烯類PA 患者抗菌藥物選擇（例）

3 討論

PA 是院內感染常見的一種條件致病菌，而呼吸科患者多為老年人，伴有基礎疾病，且病情較重，侵入性操作較多，同時多次使用廣譜抗菌藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等，導致機體免疫力低下或機體菌群失調，易引起繼發PA 感染，甚至院內暴發流行[7-8]。本研究發現，2013—2020 年PA 對主要抗G-菌藥物的耐藥率維持在較低水平，特別是對亞胺培南耐藥率低于全國平均水平[9-12]，且呈現先降低后升高的過程，與全國情況類似[9-12]。這可能是因為2011—2015 年抗菌藥物專項整治不斷深入，抗菌藥物使用日趨合理，導致耐藥率逐漸下降[13]；2015 年以后抗菌藥物使用趨于平穩，對耐藥率影響的紅利逐漸消失，而耐藥率升高的天性逐漸顯現出來，因此表現為耐藥率逐年升高，特別是2018 年以后，PA 對三代頭孢菌素、含酶抑制劑等耐藥率進一步提高。因此，需要采取更精細化的管理手段，密切結合藥敏結果選擇抗菌藥物，盡量兼顧有效控制PA 感染和抑制耐藥性產生。

2015 年后，呼吸科PA 耐碳青霉烯類維持在高水平且高于全院水平，可能與呼吸科碳青霉烯類抗菌藥較多應用有關。據文獻報道，糖尿病基礎疾病、皮膚黏膜屏障破壞、近期住院史、近期碳青霉烯類應用史等是CRPA 產生的高危因素[14-16]。因此，對于PA 感染患者要積極評價其出現耐碳青霉烯類的風險，如有上述高危因素，在治療上應更積極，如采取抗菌藥物聯用或持續靜脈滴注的形式，進一步強化治療。近期有文獻報道可以根據PA 的基因組序列來預測其耐藥性，這種方法為合理選擇抗菌藥物提供了更客觀的依據，具有廣泛的應用前景[17-20]。

專家共識[21]推薦呼吸系統PA 感染采用含酶抑制劑、碳青霉烯類、抗PA 氟喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星等）三類抗菌藥物單用或多藥聯用，必要時還可以聯用氨基糖苷類（阿米卡星等）。本研究中，碳青霉烯類敏感的PA 感染患者大部分選擇的是含酶抑制劑或碳青霉烯類，但仍有部分患者選擇的是對PA療效較差的非推薦抗菌藥物，如二代頭孢菌素、頭霉素（頭孢西丁）、三代頭孢菌素（頭孢甲肟、頭孢唑肟等）、阿莫西林克拉維酸鉀等，導致治療失敗。因此，應強化抗菌藥物專項培訓，對有PA 感染危險因素或已感染PA 患者，盡量選擇共識推薦的抗菌藥物單用或聯用。

本研究發現，70.97%的CRPA 感染患者抗菌藥物使用不合理，與前面報道相當[22]。其中不合理性主要為抗菌藥物應用不足，大部分采用含酶抑制劑、碳青霉烯類單用。而傳統的酶抑制劑（舒巴坦等）對碳青霉烯酶無作用[23]，對已產生碳青霉烯酶的CRPA 療效較差，因此單用含酶抑制劑是不合理的。此外，針對CRPA，多黏菌素和替加環素敏感性較高，同時碳青霉烯類在CRPA 嚴重感染時仍能發揮良好抗菌作用，含碳青霉烯類的聯用方案療效要優于單藥或不含碳青霉烯類的聯合方案[24-25]。如國內專家共識[6]推薦，最低抑菌濃度（MIC）≤8～16 mg/L 時，采用碳青霉烯類增量或延時輸注的聯合方案；MIC＞8～16 mg/L 時，采用非碳青霉烯類、以多黏菌素或替加環素為主的聯用方案[26]，因此單用碳青霉烯類也是不合理的，有必要采取多藥聯合、增大劑量、延長輸注時間等方式提高療效。同時需要加強院感防控，監控抗菌藥物使用和療效評估等，降低院感發生率和病死率。

綜上所述，2015 年后呼吸科PA 耐藥率有逐年升高的趨勢，關注具有PA 耐藥高危因素的患者，根據藥敏結果和耐藥情況制訂合適的抗感染方案，可進一步提高治愈率，并延緩耐藥菌的產生，對PA 治療大有裨益。