疫情期間急性白血病患者化療管理的挑戰(zhàn)和應(yīng)對策略

王 文，李斯儉，李 慧，黃園園，3，王 鳳，4，單珍卓瑪，5，陳波橋，4

（1.香港理工大學，香港 999077；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610015；4.四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041；5.甘孜州人民醫(yī)院，四川 康定 626000）

1 新冠肺炎與急性白血病

1.1 血液腫瘤患者是新冠肺炎高危人群

新冠肺炎的患病率、死亡率有年齡差異，≥50 歲人群患病率為49.2%[1]，全球死亡率為0.2%，高齡（＞65 歲）、共病、肥胖及免疫缺陷是新冠肺炎的風險因素[2-5]。對3 377 名血液腫瘤合并新冠肺炎患者的分析顯示，成人和兒童死亡率分別為34%和4%[6]。但也有文獻指出，得到這一數(shù)據(jù)的前提是資源充足、經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)[7]。

惡性腫瘤患者出現(xiàn)新冠肺炎重癥的風險特別高，死亡率為25%～39%，這些患者中包括實體腫瘤和血液腫瘤患者[8-10]。有學者分析暴露于新冠病毒環(huán)境的20 名醫(yī)務(wù)人員和19 名血液腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，53%的血液腫瘤患者確診新冠肺炎，25%的醫(yī)務(wù)人員確診新冠肺炎，血液腫瘤患者新冠肺炎感染率是普通人群的2 倍，死亡率（70%）是普通血液腫瘤患者的8 倍[10]。

1.2 急性白血病（AL）患者高度依賴醫(yī)療資源，疫情給其治療造成極大困難

AL 患者年齡有雙峰特征，45 歲以上患者發(fā)病率升高[11]，而其同時也屬于新冠肺炎高危人群。急性白血病侵襲程度高，進展快，依賴住院治療、靜脈輸液、疾病監(jiān)測等醫(yī)療服務(wù)[12]。

新冠肺炎疫情引起多個國家和城市封鎖[13-15]，許多按計劃治療的AL 患者只能延遲或轉(zhuǎn)院[13]。封鎖使得醫(yī)療物資、藥品、試劑耗材不足[16]，AL 患者面臨治療困難與感染風險，生命安全受到嚴重影響[10，17]。

疫情期間，AL 患者需要權(quán)衡疾病治療帶來的風險和益處。我們搜索各大數(shù)據(jù)庫，采用范圍綜述的方法分析疫情期間AL患者化療管理面臨的挑戰(zhàn)及應(yīng)對策略。

2 資料與方法

2.1 檢索策略

2.1.1 主題詞 緊扣研究主題，采用循證醫(yī)學文獻檢索格式確定主題詞，中文主題詞通過同義詞擴展進行自由詞補充，英文主題詞利用PubMed 的主題詞搜索及Embase 的擴展功能來補充。以中文主題詞為例，#1：急性白血病/急性髓系白血病/急性淋巴細胞白血病；#2：化療/藥物治療/抗腫瘤治療；#3：管理；#4：新型冠狀病毒肺炎/新型冠狀病毒感染/新型冠狀病毒/新冠肺炎。

2.1.2 檢索方式 主題詞與自由詞之間以or 連接，利用#1 and（#2 and #3）and #4 的方式及同義詞擴展功能，檢索10 個數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、CINAHL、Medline、Web of Science、Academic Search Premier、Cochrance Library），兩個網(wǎng)站（谷歌、必應(yīng)）和百度文庫，同時閱讀參考文獻擴展補充資料。

2.2 文獻篩選和資料提取

將檢索到的文獻導入Endnote 軟件整理和去重，根據(jù)納入和排除標準（見表1）由兩名接受過循證方法培訓的研究者獨立閱讀題目、摘要和文獻進行篩選，比較篩選結(jié)果，一致率達90%以上。結(jié)果不一致時，請第3 位研究者確認，篩選流程見圖1。

表1 文獻納入與排除標準

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

利用Excel 表格提取文獻信息，包括以下內(nèi)容：（1）基本信息：文章作者、題目、見刊時間、發(fā)表期刊、中科院分區(qū)、引用率；（2）研究方法和內(nèi)容：研究設(shè)計、目的、地點、對象、樣本量、持續(xù)時間、結(jié)果指標、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果和討論。

2.3 數(shù)據(jù)錄入與分析

數(shù)據(jù)導入SPSS 21.0 軟件，采用頻數(shù)、百分比進行描述性統(tǒng)計分析。

2.4 文獻特征

本次納入文獻的發(fā)表期刊質(zhì)量較高，屬于中科院4 區(qū)及以上的期刊占73%，其中1 區(qū)期刊占21%。原始研究占61%，以個案報告及回顧性隊列研究為主，總體屬于小樣本量研究；二手資料分析占39%。歐洲、亞洲和北美洲的文獻較多，其中，歐洲的文獻占33%。

3 結(jié)果

3.1 AL 患者化療管理面臨的挑戰(zhàn)

3.1.1 化療前面臨的挑戰(zhàn) 醫(yī)療資源減少及感染風險增加是AL 患者化療面臨的首要問題。疫情給醫(yī)療機構(gòu)造成的壓力是史無前例的（見圖2），防護物質(zhì)缺乏及優(yōu)先照護新冠肺炎患者、醫(yī)務(wù)人員感染，使AL 患者化療變得更加困難[12，18]。疫情期間，40.8%的急性白血病患者治療方案有所改變，原因為資源限制、醫(yī)療政策和患者意愿[6]，40.2%和15.4%的患者因選擇性入院和急救服務(wù)暫停而選擇在化療中心接受治療，即使化療已經(jīng)開始，一旦感染新冠肺炎化療也必須暫停[3，7]。此外，藥物不足、未適時調(diào)整的保險政策也給AL 患者化療帶來困難[16]。疫情使各種醫(yī)療服務(wù)變得緩慢，對AL 患者短期生存率造成影響[13]。

圖2 化療前面臨的挑戰(zhàn)

3.1.2 化療中面臨的挑戰(zhàn) 疫情導致AL 患者化療方案、時間改變，使復(fù)發(fā)率、死亡率升高。AL 患者就醫(yī)過程中與醫(yī)務(wù)人員接觸頻繁，例如，輸液、抽血、輸血；同時，緊急就醫(yī)、門診監(jiān)測等也需要往返于多個區(qū)域[17]，接觸各種醫(yī)療設(shè)備，這些都會使感染風險增加。AL 患者風險級別及病情緩解程度各不相同，延遲化療對病情進展和預(yù)后產(chǎn)生不可預(yù)測的影響。11.3%病情完全緩解的AL 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，盡管延遲化療、虛擬醫(yī)療與復(fù)發(fā)沒有關(guān)系，但合并新冠肺炎的AL 患者復(fù)發(fā)率更高。AL 誘導緩解方案中大劑量阿糖胞苷及兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）治療方案中的蒽環(huán)類藥物具有較強的骨髓毒性及免疫抑制作用。因此，對于預(yù)后較好的ALL，我們不應(yīng)改變化療方案，但目前臨床證據(jù)較少，也沒有明確的化療指南[19]（見圖3）。

圖3 化療中面臨的挑戰(zhàn)

3.1.3 化療后面臨的挑戰(zhàn) 化療后，AL 患者免疫力持續(xù)下降，對隨訪和支持治療的需求增加，進而導致感染新冠肺炎的風險增加[12]，見圖4。

圖4 化療后面臨的挑戰(zhàn)

3.2 隔離期間的心理護理

未感染新冠肺炎的住院患者中，70%的人有焦慮情緒，而感染患者及其家屬隔離期間會出現(xiàn)更加嚴重的焦慮情緒，心理需求增加[3]。

3.3 化療管理策略

（1）研究表明，積極抗腫瘤治療并未明顯增加患者死亡風險，在確診新冠肺炎前30 天內(nèi)接受抗腫瘤治療的患者被認為進行了積極抗腫瘤治療。AL 治療分為常規(guī)化療、低強度化療、低甲基化藥物治療、單克隆抗體治療、免疫調(diào)節(jié)藥物治療、分子靶向治療等。單克隆抗體治療聯(lián)合細胞毒性化療被歸為常規(guī)化療。延遲化療是指晚于預(yù)定時間的化療。近期接受全身抗腫瘤治療的患者與未接受積極抗腫瘤治療的患者死亡相對危險度為1.17，前者死亡率比后者高，但差異無統(tǒng)計學意義[6]。接受低甲基化藥物治療的患者比強化化療患者的死亡率低53%[20]，有臨床醫(yī)生指出，AL 化療不應(yīng)該被延遲[1]。

臨床上對是否應(yīng)該延遲合并新冠肺炎的ALL 患者的化療尚無明確規(guī)定，但AL 合并新冠肺炎者應(yīng)該停止化療[7]。有個案研究指出，阿爾及利亞6 例兒童血液腫瘤患者確診為新冠肺炎，全部停止化療，死亡2 例（1 例是異基因造血干細胞移植的ALL 患兒，1 例是接受強化化療的難治性ALL 患兒），死亡率為33%[7]。有研究報告1 例4 歲新冠肺炎ALL 患兒未進行任何化療，微小殘留病灶（MRD）水平卻降低了，雖然病情好轉(zhuǎn)，但僅僅是個案，不具有代表性[21]。

也有個案研究表明，按計劃化療能夠有效控制病情。1 例確診ALL 合并輕癥新冠肺炎的3 歲患兒，按計劃誘導緩解化療（甲基強的松+長春新堿+天門冬酰胺酶），沒有采取針對新冠肺炎的治療，病情得到控制，證明按計劃治療的可行性[1]。1 例10 歲ALL 患兒在進行標準誘導緩解后的第8 天確診新冠肺炎，暫停化療，14 天后轉(zhuǎn)陰，病情好轉(zhuǎn)出院。研究者提到，誘導緩解方案的推遲可能對患兒預(yù)后產(chǎn)生不良影響[22]。

未感染新冠肺炎的ALL 患兒不應(yīng)被延遲化療，感染新冠肺炎的患兒應(yīng)盡早啟動化療，強化化療患者的風險較高。

要想進一步了解新冠肺炎對新確診惡性腫瘤患者的影響，就需要根據(jù)臨床癥狀、腫瘤類型和治療方案，對啟動或延遲治療的風險和益處進行個體化評估[1，23]。疫情期間，根據(jù)AL 疾病種類提出的化療調(diào)整建議見表2。

表2 化療方案調(diào)整建議

（2）不輕易取消激素。激素是AL 化療方案中的關(guān)鍵藥物，疫情期間，激素的使用有很大爭議，若計劃取消PH+ALL 患兒誘導緩解方案中的大劑量類固醇，建議通過多學科會診再做決定；而鞏固治療階段，建議遵循方案[24]。

（3）提高輸血閾值。針對血紅蛋白＜55 g/L 或＜60 g/L 伴有明顯貧血癥狀的患者應(yīng)有限輸注紅細胞；血小板＜10×109/L或＜15×109/L 伴有明顯出血傾向及發(fā)熱者可輸注血小板，同時輸注重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動劑[8]。

（4）環(huán)境管理。有研究者提出，應(yīng)對普通病房進行區(qū)域劃分，將確診患者、疑似患者及其他患者分開[4，25]；醫(yī)院應(yīng)設(shè)置保護性隔離區(qū)域[3，20]，各區(qū)域之間封鎖，持續(xù)清潔[26]。

（5）控制人員流動，實施篩查制度。病區(qū)實行訪客登記制度，醫(yī)護人員分時就餐[4，10，19，21]；避免人員聚集，實行患者預(yù)約入院制度；患者入院前進行核酸抗體篩查、CT 檢查[4，27]。

4 討論

4.1 上下聯(lián)動、多部門協(xié)作

有研究指出，專科醫(yī)院與基層醫(yī)院合作，穩(wěn)定期惡性血液腫瘤患者及非侵襲性血液病患者可以推遲化療或者就近化療。專科醫(yī)院醫(yī)護人員與患者提前溝通，對病情進行評估，通過遠程醫(yī)療及電子郵件發(fā)送處方[28]，確保患者獲得最優(yōu)治療的同時，行政部門和腫瘤學專家協(xié)作，盡量不縮減腫瘤學護理[15]。

4.2 提倡基于網(wǎng)絡(luò)的遠程醫(yī)療，避免疾病傳播

有專家指出，遠程醫(yī)療可以達到隔離目的，非重癥血液病患者可通過網(wǎng)上就診、門診購藥、自我管理等方式進行治療[29]。遠程醫(yī)療對患者和照護者都是安全的[30]。

4.3 提高輸血閾值，適當使用生長因子減少門診次數(shù)

適當提高輸血閾值可以緩解血液供應(yīng)壓力。對于使用生長因子的患者，建議使用促紅素，減少紅細胞損傷，可預(yù)防性用藥，如輸注抗纖維蛋白溶解藥。

5 結(jié)語

新冠肺炎疫情期間，AL 患者化療不應(yīng)被無理由延遲。管理人員可根據(jù)地區(qū)、疾病分期、化療階段綜合判斷患者能否完成化療；病區(qū)采取相應(yīng)措施切斷傳播途徑，減少院內(nèi)感染；政府及醫(yī)院合理配置醫(yī)療資源，滿足AL 患者化療需求。