腎纖維化的診斷與評估

鐘劍

慢性腎臟病發展到最后，都會出現腎臟的纖維化改變。這種病理變化以腎小球的硬化和腎間質的纖維化為主要特征。在整個病情發展過程中，常?？梢钥吹桨准毎?、腎小管細胞凋亡壞死、腎間質成纖維細胞增殖及細胞外基質沉積。無論哪種途徑，最終隨著細胞外基質的填充，正常的腎臟組織及結構逐漸被取代，腎臟功能下降，從而導致終末期腎衰竭。

要分辨腎臟是否發生了硬化，最靠譜的辦法是把腎臟的一小部分拿出來看看。也就是腎活檢標本的病理學檢查，是金標準。

腎活檢是一個小手術。醫生先要對患者的整體病情做一個判斷，第一，是不是有必要做;第二，是不是有條件做。如果答案都是肯定的，患者也同意，還需要經過一系列的準備工作?；颊咝枰煜づ吭诖采仙詈粑捅餁獾倪^程，然后在B超定位條件下，醫生會用一根細長的穿刺針，從患者腰背部刺入收回，取出患者腎臟的一小條組織，再用特殊的液體固定做成標本。一般需要穿刺兩針，如果取材不理想，也可以根據情況增加針數。

取出來的標本需要做三種檢查：光鏡檢查、免疫病理檢查和電鏡檢查。

光鏡檢查 就是把腎臟組織的標本切成很薄的切片，然后在顯微鏡下直接看。這個片需要薄至2～3微米，而一張A4紙的厚度大概是50～75微米。這么薄的組織即使放在顯微鏡下面也很難分清不同的結構，所以我們還要給它上色。上色方法有蘇木素（HE）染色、過碘酸（PSA）染色、六胺銀（PASM）染色和馬松三色（ MTS）染色等，分別要用到不同的“顏料”和順序組合，目的就是要盡量讓腎臟不同結構顯示得更清楚。

免疫病理檢查 該檢查也是在顯微鏡下看標本，只不過要把上色的顏料換成用熒光素標記的抗體，這些抗體可以和腎臟組織當中的特定抗原或免疫球蛋白、補體結合。這樣就能在顯微鏡下看到五顏六色的熒光，根據這些熒光的強弱和所在部位，可以判斷腎臟當中有哪種抗原、免疫球蛋白或補體沉積在哪些部位。

電鏡檢查 顧名思義就是要用到電子顯微鏡。使用透射電鏡或掃描電鏡，可以顯示腎臟細胞水平的超微結構。有些腎病必須通過電鏡檢查才能確診，而有些則需要使用電鏡來鑒別。

除此以外，還有一些其他方法，比如結合了光學顯微鏡、激光掃描和計算機成像技術的共聚焦激光掃描顯微鏡檢查，以及使用了DNA測序方法的原位雜交和原位PCR檢查等。但這些檢查只有遇到一些特殊情況才會用到。

先看腎小球的病變。比如腎小囊基底膜增厚，就常見于萎縮的腎小球和球周纖維化。（見圖1）

這種腎小球周圍纖維化常見于慢性間質性腎炎和各種原因導致的間質纖維化。（見圖2）

圖2 腎小球周圍纖維化（↑）{HEx400）

這種新月體的形成是腎小球毛細血管受到嚴重損傷，血液流入腎小囊，凝固后形成的。會導致多種促進細胞纖維化的因子生成，把上皮細胞轉化成纖維細胞，纖維化之后形成各種新月體。（見圖3、圖4、圖5）

圖3 大新月體（左）和小新月體（右） （PASMx200）

圖4 細胞纖維性新月體f Masson×400）

圖5 纖維性新月體（PASM+Masson×200）

腎小球系膜病變中的系膜結節狀硬化可見于結節性糖尿病腎小球硬化、淀粉樣變腎小球病等。（見圖6）

圖6系膜結節狀硬化（Massonx400）

腎小球硬化是各種腎小球損傷的終末階段。有增生性硬化、缺血性硬化和退化性硬化等幾種。（見圖7、圖8、圖9）

圖7 腎小球缺血性硬化，基底膜皺縮，血漿蛋白凝聚于腎小囊（PASMx400）

圖8 腎小球球性硬化，系膜基質明顯增生（PASM×400）

圖9 腎小球退化（PASM×400）

然后來看一下腎小管萎縮，表現為腎小管上皮細胞體積縮小、基底膜增厚、管腔狹窄。腎小管萎縮一般都伴有周圍的淋巴和單核細胞浸潤和纖維化。（見圖10）

圖10 腎小管萎縮（↑）伴代償肥大 （PAS×200）

最后看看腎間質纖維化，也叫腎間質膠原纖維增生，常見于硬化性腎小球腎炎和腎小球病、慢性腎小管間質腎病、慢性馬兜鈴酸腎病等。（見圖11）

非創傷性檢查

采用腎活檢病理檢查的方法來做出腎纖維化的診斷，是目前最靠譜的檢查手段。但這畢竟是有創傷的，有一定的風險，如果條件不具備或者患者不愿意接受這種檢查方式，還有沒有其他的方法呢。

當然也是有的，我們分為生化、腎功能評價和影像學三個方面來介紹，這些方法統稱為非創傷檢查。當然，這些檢查手段的準確性要差很多，但是作為篩查也是可以參考的。

生化檢查

生化檢查主要通過抽血化驗進行?？梢杂袇⒖純r值的指標有下面幾個。

1.β-連環素（β-catenin）免疫組化檢測。這個指標很可能和糖尿病腎病的纖維化有密切關系。當然，很多其他組織的纖維化也可能使得這個指標升高，比如某些纖維瘤病和皮膚瘢痕。

2.腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。這是一個炎性因子，在人體感染或有腫瘤等疾病時會升高。現在觀察到慢性腎臟病患者這個指標也會升高，高到一定程度就會促進腎臟纖維化的進展。所以，可以當作一個觀察指標，而且這個指標現在檢測開展比較廣泛。

3.透明質酸（HA）。以前作為慢性肝病肝纖維化的一個重要指標，近來發現它和腎纖維化也有密切聯系。這個指標最好血和尿一起查，血里面HA高，尿里面HA低，更能說明問題。另外有一個相關指標叫作基底膜膠原（Ⅳ-C），效果類似，可以一起查。

腎功能評價

腎功能評價也有3種方法：用血肌酐檢測值來估算（eGFR），用尿肌酐和24小時尿量與同步血肌酐測算，以及用同位素標記即腎動態顯影。這3種方法精確度逐漸增加。但是腎功能的下降只能說明腎臟受到損傷，無法說明是哪種損傷，所以對于腎纖維化的診斷只起到輔助作用，無法用來確診。

影像學檢查

影像學檢查包括彩色超聲多普勒和功能性核磁成像。

一般的超聲只能通過影像中的彌漫性改變來模糊地描述可能與纖維化有關的病理變化。近年來發展起來的一種可以定量評價組織彈性的超聲新技術，叫作聲觸診組織定量（VTQ）技術，目前主要用于慢性肝炎及脂肪肝所導致的肝纖維化評估。由于腎內組織比較復雜，分布也不太均勻，所以敏感度要差一些，但是操作簡便，無創快速，可以作為一個參考。

近年來，功能性核磁成像（fMRI）技術在腎纖維化診斷方面進步較大。目前可以采用的技術有核磁彈性成像（MRE）、擴散加權成像（DWI）、擴散張量成像（DTI）、血氧水平依賴核磁（BOLDMRI）和動脈自選標記技術（ASL）等。這些不同的成像技術除了可以獲得腎臟精細結構外，還可以獲得很多額外信息。比如，MRE可以顯示腎組織彈性變化，DWI可以測量腎內水分子擴散，DTI可以評估腎組織纖維走行，BOLD可以檢測腎內氧氣結合率，ASL可以顯示腎臟血流的灌注情況。綜合多種技術合理運用，功能性核磁成像技術對評估腎臟纖維化程度可以起到很好的輔助作用。

[本文中的配圖選自鄒萬忠主編《腎活檢病理學（第2版）》]