微血管成像技術(shù)評(píng)價(jià)不同劑量阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的影響

李如娟 辛光 林玉潔 楊金波 馬曉輝 侯煥峰 馬曉丹 楊川 方軍濤 付會(huì)杰

急性缺血性腦卒中與頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)[1]。斑塊內(nèi)部的新生血管是粥樣硬化斑塊的重要病理基礎(chǔ)，是促進(jìn)穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊發(fā)展的重要機(jī)制。超聲造影對(duì)活體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測(cè)具有很高的敏感性，但因存在創(chuàng)傷性，臨床未將其作為常規(guī)檢查[1-5]，而超微血管成像技術(shù)(SWI)是檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的準(zhǔn)確、安全、簡(jiǎn)便有效的臨床方法，且價(jià)格低廉，利于推廣普及[1,6,7]。研究證實(shí)，他汀類降脂藥可以降低血脂、改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓及抑制血管的炎癥過(guò)程,因此該藥能夠穩(wěn)定斑塊,預(yù)防斑塊破裂、出血及血栓形成[5,6]。阿托伐他汀鈣片是臨床上最常用的他汀類藥物之一[8-10]。但在藥物劑量的選擇方面,尚缺乏明確的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)[8]。為此，我們采用SWI用于不同劑量阿托伐他汀鈣片對(duì)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的效果進(jìn)行觀察，以期找到安全有效合適的方案，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月就診于我院神經(jīng)內(nèi)科的頸動(dòng)脈彩超示頸動(dòng)脈斑塊，再次行SWI發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)有新生血管形成的患者256例，按單雙號(hào)分為阿托伐他汀鈣片20 mg/d和阿托伐他汀鈣片40 mg/d治療量，其中阿托伐他汀鈣片20 mg/d組128例，男79例，女49例；年齡47～83歲。阿托伐他汀鈣片40 mg/d組128例，男83例，女45例；年齡38～84歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)有頸動(dòng)脈斑塊，再次行微血管成像技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)有新生血管，且未服用他汀類藥物或停服該藥>2個(gè)月，肝腎功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：斑塊所在管腔狹窄率>65%且有外科治療指征者；急性心、肝、腎功能損害者；急性腦出血、不穩(wěn)定型心絞痛病史者；酮癥酸中毒者及患有自身免疫性疾病者；對(duì)阿托伐他汀鈣片過(guò)敏，或曾經(jīng)服用后出現(xiàn)不良反應(yīng)者；妊娠期及哺乳期患者。

1.2 SWI方法 患者采取仰臥位，分別于發(fā)病時(shí)及發(fā)病3個(gè)月時(shí)，用TOSHIBA系列的Aplio 500彩色多普勒超聲儀。探頭中心頻率8 MHz，常規(guī)檢查雙側(cè)頸總動(dòng)脈主干及分叉處，頸內(nèi)、外動(dòng)脈起始部。發(fā)現(xiàn)存在頸動(dòng)脈斑塊的患者，再使用TOSHIBA系列的Aplio 500彩色多普勒超聲儀。探頭中心頻率8～12 MHz 行微血管成像技術(shù)檢查，分別測(cè)量?jī)?nèi)-中膜厚度(intima-medial thickness，IMT)和管腔內(nèi)徑3次，取平均值為最終結(jié)果。以局限性IMT>1.5 mm為存在斑塊；檢查過(guò)程中注意觀察管腔有無(wú)狹窄或閉塞、內(nèi)膜有無(wú)粥樣斑塊，記錄斑塊數(shù)目、形態(tài)及內(nèi)部特征及新生血管的情況。由2名副主任醫(yī)師以上職稱的超聲醫(yī)師進(jìn)行圖像資料分析，當(dāng)意見有分歧時(shí)請(qǐng)第三名副主任醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師進(jìn)行討論，達(dá)成一致后打印報(bào)告，并記錄參數(shù)。

1.3 斑塊面積的計(jì)算方法 測(cè)量每個(gè)斑塊的3條直徑，選擇數(shù)值最大的2條為長(zhǎng)和寬，計(jì)算兩者之積。斑塊嚴(yán)重程度以斑塊指數(shù)表示：IMT≤1.4 mm為0級(jí)，計(jì)0分；1.5 mm

1.4 降脂藥物口服方法 將患者按照門診檢查就診單雙號(hào)分別給予20、40 mg/d 劑量的阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥,輝瑞制藥有限公司,20 mg/片)口服,治療3個(gè)月；治療期間給予飲食控制、降血壓、控制血糖、常規(guī)服用抗血小板藥物等治療。

1.5 血脂檢測(cè) 患者于治療前及治療后3個(gè)月檢測(cè)血脂。抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)。

1.6 療效比較 治療3個(gè)月后對(duì)同一個(gè)部位的同一個(gè)斑塊進(jìn)行超聲檢查，并行SWI檢查，評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管減少的情況，新生血管數(shù)量無(wú)變化為無(wú)變化，新生血管數(shù)量減少為有效，新生血管數(shù)量較前增加為加重。

1.7 不良反應(yīng)及終點(diǎn)事件 服藥3個(gè)月后監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，如肌痛、腹瀉、四肢痛、消化不良、惡心、肌肉痙攣、肌痛、蕁麻疹等。以發(fā)生新的腦梗死、腦出血及短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)作為終點(diǎn)事件[12]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清LDL-C、TG及TC變化比較 阿托伐他汀鈣片40 mg/d組患者血清LDL-C、TC均較治療前明顯降低(P<0.05),TG無(wú)變化(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清LDL-C、TG及TC變化比較

2.2 2組患者治療前后IMT、斑塊面積和斑塊指數(shù)比較 阿托伐他汀鈣片40 mg/d組較20 mg/d組IMT明顯減少，斑塊面積明顯縮小，斑塊指數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后IMT、斑塊面積、斑塊指數(shù)比較

2.3 2組患者治療前后斑塊內(nèi)新生血管變化情況 阿托伐他汀鈣片40 mg/d組斑塊內(nèi)新生血管數(shù)量(無(wú)變化、加重)較阿托伐他汀鈣片20 mg/d組明顯減少，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后斑塊內(nèi)新生血管變化情況 n=128,例(%)

2.4 2組患者不良反應(yīng)及終點(diǎn)事件 整個(gè)研究過(guò)程中2組均未出現(xiàn)終點(diǎn)事件及嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中阿托伐他汀鈣片40 mg/d組和阿托伐他汀鈣片20 mg/d組分別有1例出現(xiàn)消化道刺激癥狀，但均能耐受，未見明顯惡心、嘔吐。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成是缺血性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素[1]，在斑塊形成過(guò)程中，由于脂質(zhì)沉積、炎性反應(yīng)、新生血管形成、斑塊內(nèi)出血和纖維帽破裂等[8,13]，使得斑塊不穩(wěn)定，增加了缺血性腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物通過(guò)降脂、抗炎性反應(yīng)，起到穩(wěn)定斑塊，降低缺血性腦血管病復(fù)發(fā)的作用[14 15]。但目前尚缺乏他汀類藥物對(duì)斑塊內(nèi)新生血管影響的臨床觀察。

SMI技術(shù)是可以在不應(yīng)用血管造影劑的情況下觀察病灶內(nèi)小血管和低速血流信號(hào)，準(zhǔn)確反應(yīng)和評(píng)價(jià)斑塊的易損性[1,6,7,16]。盡管有研究顯示小劑量和普通劑量瑞舒伐他汀對(duì)老年易損斑塊的有效，且常規(guī)劑量療效優(yōu)于小劑量[11]，但對(duì)于大劑量他汀通過(guò)SMI對(duì)易損斑塊的研究筆者所見尚不多，本研究在于提供大劑量他汀對(duì)易損斑塊的療效和國(guó)民的耐受情況。

本研究應(yīng)用SMI技術(shù)在對(duì)阿托伐他汀鈣片20 mg組和阿托伐他汀鈣片40 mg組頸動(dòng)脈斑塊新生血管形成觀察中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣片40 mg/d的患者血清LDL-C、TC均較治療前明顯降低(P<0.05)；斑塊內(nèi)新生血管40 mg/d治療組較20 mg/d治療組有明顯減少，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。

他汀類降脂藥可以降低血脂、改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抑制血管的炎癥過(guò)程,因此能夠穩(wěn)定斑塊,預(yù)防斑塊破裂、出血及血栓形成[14,15]。阿托伐他汀鈣片是臨床上最常用的他汀類藥物之一。但在藥物劑量的選擇上,尚缺乏明確的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。臨床上他汀類藥物的服用劑量不統(tǒng)一,常用40 mg/d、20 mg/d。國(guó)民對(duì)阿托伐他汀鈣片藥物的耐受性較西方人差，大劑量應(yīng)用容易出現(xiàn)肝腎功能和肌肉損傷，劑量小時(shí)療效不確定。研究顯示每天應(yīng)用阿托伐他汀鈣片40 mg可以顯著改善易損斑塊新生血管，本研究并沒有觀察到明顯的肝腎功能和肌肉損傷的毒副作用[16]。但為慎重起見，在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患者癥狀和相關(guān)血液學(xué)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)減量或停藥。

本研究顯示，阿托伐他汀鈣片20 mg和40 mg治療前IMT、斑塊面積、斑塊指數(shù)，治療后阿托伐他汀鈣片40 mg組IMT、斑塊面積、斑塊指數(shù)明顯優(yōu)于阿托伐他汀鈣片20 mg組，在抑制新生血管形成方面，阿托伐他汀鈣片20 mg與40 mg均可以抑制斑塊內(nèi)新生血管，而40 mg/d的抑制作用及療效更優(yōu)。2組患者的不良反應(yīng)無(wú)差異。

本研究的不足之處：樣本量較小，為單中心；藥物選擇教單一；年齡結(jié)構(gòu)尚需廣泛，且觀察時(shí)間段尚短，對(duì)大劑量阿托伐他汀鈣片長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)未做統(tǒng)計(jì)，在今后的研究中可以開展大樣本、多中心、多種藥物的廣泛研究，以期找到安全、有效的他汀類藥物。